口服三联方案与胰岛素强化方案对初诊断2型糖尿病患者的有效性和胰岛细胞功能及脂肪细胞因子的影响

发布时间：2018-04-10 13:55

本文选题：2型糖尿病 + 三联治疗　；参考：《南方医科大学》2015年硕士论文

【摘要】：目的：糖尿病在全球呈现持续增长的趋势。2010年我国最新的横断面研究显示,我国98,658例18岁及以上成人样本中,糖尿病估测患病率为11.6%,而糖尿病前期的患病率高达50.1%,提示在未来中国糖尿病的患病率将持续升高。2型糖尿病(T2DM)的两大病理生理学特点为β细胞功能障碍和胰岛素抵抗,初诊断T2DM患者β细胞功能仅剩50%,并随病程进展将最终导致β细胞功能衰竭。医生及患者最希望看到的是通过早期积极干预达到代谢记忆效应,从而减少糖尿病相关并发症的发生并使患者达到远期的获益。初诊断患者依从性较好,α、β细胞功能改善的潜能较大,因此对于初诊断的T2DM患者就应该积极采取干预措施,以保护β细胞功能并延缓β细胞功能衰竭。针对T2DM的病理生理学过程,DeFronzo教授提出全新的噻唑烷二酮(TZD)类药物+二甲双胍+人胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物或二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ,DPP-4)抑制剂的三联治疗方案。三联治疗方案几乎全方位地针对了T2DM的病理生理学过程,从而起到持久控糖及β细胞保护作用。大量研究已经证实短时间胰岛素治疗可以改善β细胞功能并有效控制血糖,因此初诊断2型糖尿病患者使用短期胰岛素强化治疗在临床上的应用逐渐广泛。三联治疗模式为T2DM的治疗提供了新的思路,但该模式尚需在临床中长期验证,并且现在的很多国外临床研究基本着眼于该模式在控糖的疗效上,而较少进一步探讨其对于α、β细胞功能及脂肪细胞因子的影响,国内更鲜有这方面的临床研究,因此,我们希望通过三联治疗方案与胰岛素强化治疗方案对比,(1)探讨口服三联方案与预混胰岛素强化方案治疗初诊断T2DM患者的有效性、安全性及对α、β细胞功能的影响； (2)探讨口服三联方案与预混胰岛素强化方案对初诊断T2DM患者脂肪细胞因子及体重的影响。方法：为开放、单中心的随机对照试验,将初诊断的T2DM患者随机分为二甲双胍+沙格列汀+罗格列酮组(三联方案组)和预混胰岛素强化组(胰岛素强化组),其中三联方案组共纳入23例(男16例／女7例),平均年龄为49.4±12.8岁,初始治疗剂量为沙格列汀(5mg,1/日)+盐酸二甲双胍(0.5g,2/日)+罗格列酮钠片(4mg,1/日),根据血糖水平二甲双胍最大可调整到2.0g/d；胰岛素强化组共纳入21例(男13例／女8例),平均年龄为51.9±14.5岁,初始治疗剂量为门冬胰岛素30注射液(起始总剂量为0.4-0.5IU/kg,其中50%为早餐前胰岛素量,50%为晚餐前胰岛素量),以空腹血糖6.1mmol/L、餐后2h血糖8.0mmol/L为目标,调整胰岛素剂量。本研究的主要研究终点设定为糖化血红蛋白(HbAlc)的降低值。两组的研究对象均进行24周的治疗,每4周进行一次电话随访,询问患者自我监测的血糖水平及不良事件的发生情况；每8周进行一次门诊随访,进行体重、腰围、血压的检测,空腹血糖(FBG)、HbAlc、胰岛素(FINs)、C-肽的检验,并采集空腹肘前静脉血3.0ml,分离血清,自然凝固10-20min后,离心20分钟左右(2000-3000转／分)。分离血清于试管内,编号、封口后置于-80℃低温冰箱保存,以待相关指标检测时使用。在治疗前及治疗24周后早晨空腹(禁食12小时)进行FBG、FINs、C-肽、HbAlc、GC的检验,并检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平。(1)观察FBG、FINs、C-肽、HbAlc的变化,记录两种治疗方案的不良反应事件(恶心、纳差、无症状性低血糖、症状性低血糖、严重低血糖)以评估治疗方案的安全性,同时采用稳态模型2胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)和稳态模型2胰岛素分泌指数(HOMA2-%β)评价β细胞功能(计算HOMA2-IR时将FBG和空腹C-肽输入软件,计算HOMA2-%β时将FBG和空腹C-肽输入软件,其中空腹C-肽单位为ng/mL, FBGm单位为mmol/L,将实验数据输入软件后即可得到结果),胰高血糖素(Glucagon,GC)水平评价α细胞功能；(2)在治疗前、治疗第8周、治疗第16周及治疗第24周检测和比较两组患者血清脂联素(ADP)、瘦素(Leptin)、血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、抵抗素(Resistin)和游离脂肪酸(FFA)的变化水平,并记录和比较两组患者体重指数(BMI)的变化。ELISA试剂盒检测GC、瘦素、ADP、抵抗素、FFA及TNF-α水平,所有检测操作均严格按照说明书进行。所有数据采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。符合正态分布计量资料以x±s表示,HOMA2-IR和HOMA2-%β因呈偏态分布,取自然对数使之正态化后再进行统计分析；组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布计量资料采用中位数及四分位间距表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分数表示,组间比较采用x2检验及趋势分析。治疗前后的比较：符合正态分布且方差齐,用配对t检验；两组间比较采用成组t检验。相关性分析采用Pearson相关分析。以P0.05为差异有统计学意义。结果：治疗24周后,两种治疗方案终止时治疗剂量分别为：三联方案组为沙格列汀(5mmg,1/日)+盐酸二甲双胍(0.5g,3/日)+罗格列酮钠片(4mg,1/日)；胰岛素强化组终止时平均胰岛素用量为21IU/d。 (1)治疗24周后,三联方案组FBG、HbAlc、LnHOMA2-IR及GC水平均明显下降,而LnHOMA2-%β显著升高(P0.05)；胰岛素强化组FBG、HbAlc及LnHOMA2-IR水平均明显下降,而LnHOMA2-%β水平显著升高(P0.05)。血生化结果显示胰岛素强化组治疗前后TC、LDL-C水平显著降低,且差异有统计学意义(P0.05),ALT、 AST、Cr、BUN、TG、HDL-C差异无统计学意义(P0.05)；三联方案组治疗前后BUN、TC、LDL-C、HDL-C水平显著降低,且差异具有统计学意义(P0.05)；ALT、AST、Cr、TG差异无统计学差异(P0.05)。两组间比较发现FBG、HbAlc及LnHOMA-%β变化的幅度无明显差异(P0.05),而三联方案组LnHOMA2-IR[(-0.7±1.4)vs(-0.6±1.0), P0.05]、 GC [(-44.9±64.6) vs (-2.0±22.5) pg/ml, P0.01]的下降幅度显著高于胰岛素强化组。三联方案组治疗24周期间,有4名患者在治疗后出现恶心,3名患者在治疗后出现纳差,但均能忍受,整个治疗过程中,有1名患者在剧烈运动后发生症状性低血糖；胰岛素强化组治疗24周中,均未出现恶心、纳差症状,整个治疗过程中,2名患者发生无症状性低血糖,5名患者发生症状性低血糖,进食后均可缓解。两组治疗方案下患者均未发生严重低血糖。两种治疗方法均对肝功能及肾功能无明显影响。(2)治疗24周后,三联方案组ADP水平显著升高,瘦素、TNF-α、抵抗素、FFA及BMI水平均显著降低(P0.05)；胰岛素强化组ADP及BMI水平显著升高,瘦素及FFA水平均显著降低(P0.05),TNF-α及抵抗素水平无明显差异(P0.05)。进一步行成组分析发现ADP变化的幅度无明显差异(P0.05)。而三联方案组的瘦素[(-4.5+5.9)vs(-1.6士2.7)μg/L,P0.05]、抵抗素[(-5.3±5.8)vs(-1.7±4.8)μg/L, P0.05]、FFA[(-284.2±153.4) vs(-151.3±167.7) μmol/L,P0.01]及BMI [(-2.1±1.6) vs (0.8±1.7) kg/m2,P0.01]的下降幅度显著高于胰岛素强化组,两组间比较发现脂联素水平变化的幅度无明显差异(P0.05)。相关分析显示,脂联素与HOMA2-IR呈显著负相关(P0.05)。结论：对于初诊断的T2DM患者, (1)使用沙格列汀、二甲双胍联合罗格列酮的三联治疗方案和使用预混胰岛素强化治疗方案均可全面有效地控制血糖,同时能一定程度地改善β细胞功能并减轻胰岛素抵抗。且三联治疗方案与胰岛素强化治疗方案相比,其减轻胰岛素抵抗的作用更强,并具有显著抑制GC水平的独特作用。(2)胰岛素强化治疗方案可有效升高ADP并降低瘦素、FFA浓度,三联治疗方案与胰岛素强化治疗方案相比,有效升高ADP浓度并且具有更强的降低瘦素、TNF-α、抵抗素和FFA浓度的作用,可能更有助于缓解机体的炎症反应、脂毒性及胰岛素抵抗水平。(3)三联治疗方案与胰岛素强化治疗方案相比,在有效控糖的同时低血糖事件的发生风险低,并且可轻度减轻患者体重,因而具有良好的耐受性和安全性。因此对于的初诊断T2DM患者,使用三联治疗方案不仅能有效控糖和双向调控胰岛细胞功能,而且可以调节脂肪细胞因子失衡状态、减少低血糖事件发生并轻度减轻患者的体重,为此类患者带来更多的获益。但由于本研究的样本量较少,因此日后我们需要扩大样本量并进行多中心的随机对照实验,从而进一步探讨三联治疗方案的疗效及对于a、β细胞功能以及脂肪细胞因子的影响。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R587.1

【参考文献】