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口服次血红素六肽抗2型糖尿病的初步研究

发布时间:2018-05-27 16:37

  本文选题:DhHP-6 + 口服 ; 参考:《吉林大学》2017年硕士论文


【摘要】:2型糖尿病的发病率持续增加,已成为全球范围内最大的公共健康问题之一,主要以肥胖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能和数量的缺失为主要特征。2型糖尿病的致病因素中,氧化压力引起的胰岛β细胞损伤及外周组织胰岛素抵抗占据主要地位,外源性抗氧化剂或抗氧化酶的摄入逐步发展为抗2型糖尿病研究的新方向。蛋白多肽类药物往往具有生物活性高、细胞毒性小、生物相容性好等优点。目前,用于降糖的蛋白多肽类药物由于在体内稳定性低,多以注射的方式给药,给患者带来极大痛苦;而口服给药既方便又安全。因此,开发一种可口服的蛋白多肽类降糖药物成为当前研究的热点。Dh HP-6(Deuterohemin-βAla-His-Thr-Val-Glu-Lys)是本实验室合成的微过氧化物酶类似物,有助于清除氧自由基,保护心肌线粒体的氧化损伤。前期实验发现,皮下注射Dh HP-6对降低2型糖尿病大鼠的血糖效果显著;Dh HP-6在大鼠血浆中的半衰期为1.15小时。本论文对Dh HP-6在体外模拟胃肠液中的稳定性进行研究发现,Dh HP-6表现出较高的稳定性,其降解产物仍具有良好的过氧化物酶活性;在Caco-2细胞模型中跨膜转运能力的研究表明,Dh HP-6在模拟胃肠道中的降解产物比Dh HP-6具有更高的表观渗透系数。因此,尽管Dh HP-6在模拟胃肠液中被降解,但其降解产物稳定的过氧化物酶活性及较高的跨膜转运能力使其口服给药成为可能。为进一步研究Dh HP-6体内稳定性及生物活性,本论文对Dh HP-6在昆明小鼠消化道内的降解产物进行分析发现,Dh HP-6在消化道内主要被降解为Dh HP-3;灌胃Dh HP-6的Wistar大鼠血浆内能检测到完整Dh HP-6及其降解产物的存在;同时,腹腔注射Dh HP-6能够有效降低昆明小鼠由于外源性葡萄糖摄入引起的高血糖水平。因此,如果口服Dh HP-6能够达到适宜的血药浓度,Dh HP-6有可能起到调节2型糖尿病血糖的作用。在INS-1细胞促增殖实验中,Dh HP-6表现出明显的促增殖活性,当Dh HP-6浓度为8umol/L时,细胞增殖率达到133.6%,同时,Dh HP-6能够有效改善H2O2诱导的INS-1细胞的损伤;在胰岛素释放实验中,Dh HP-6能够有效促进胰岛素释放,且释放量为葡萄糖诱导组的1.5倍。通过高脂饮食联合链脲霉素构建Wistar大鼠2型糖尿病模型研究Dh HP-6的降糖作用。灌胃Dh HP-6时,高剂量组在第1周即表现出显著降糖作用,血糖为11.6mmol/L,但随后血糖再次升高;而低剂量组则表现出持续降糖作用,在第5周时,血糖降至5.5mmol/L。综上可知,通过灌胃Dh HP-6能够有效降低2型糖尿病模型大鼠的血糖,有望成为一种新型的治疗2型糖尿病的口服药物。
[Abstract]:The increasing incidence of type 2 diabetes has become one of the largest public health problems in the world, mainly characterized by obesity, insulin resistance and loss of islet 尾 cell function and quantity. The islet 尾 cell injury and insulin resistance in peripheral tissues are dominant due to oxidative stress. The intake of exogenous antioxidants or antioxidant enzymes is becoming a new research direction in the study of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Protein polypeptide drugs often have the advantages of high bioactivity, low cytotoxicity and good biocompatibility. At present, the protein-polypeptide drugs used to reduce blood sugar have low stability in vivo, and most of them are administered by injection, which brings great pain to patients, while oral administration is convenient and safe. Therefore, the development of an oral protein polypeptide hypoglycemic drug has become a hot research topic. Dh HP-6 Deuterohemin- 尾 Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys) is a microperoxidase analogue synthesized in our laboratory, which helps to scavenge oxygen free radicals and protect myocardial mitochondria from oxidative damage. It was found that subcutaneous injection of Dh HP-6 could significantly reduce blood glucose in type 2 diabetic rats. The half-life of Dh HP-6 in plasma was 1.15 hours. In this paper, the stability of Dh HP-6 in simulated gastrointestinal fluid in vitro was studied. It was found that Dh HP-6 showed high stability and its degradation product still had good peroxidase activity. The transmembrane transport ability of Dh HP-6 in Caco-2 cell model showed that the degradation product of Dh HP-6 in simulated gastrointestinal tract had higher apparent osmotic coefficient than Dh HP-6. Therefore, although Dh HP-6 was degraded in simulated gastrointestinal fluid, its stable peroxidase activity and high transmembrane transport ability made it possible for oral administration of Dh HP-6. In order to further study the stability and bioactivity of Dh HP-6 in vivo, In this paper, the degradation products of Dh HP-6 in the digestive tract of Kunming mice were analyzed. It was found that Dh HP-6 was mainly degraded to Dh HP-3 in the digestive tract, the intact Dh HP-6 and its degradation products were detected in plasma of Wistar rats fed with Dh HP-6. Intraperitoneal injection of Dh HP-6 could effectively reduce the hyperglycemia induced by exogenous glucose intake in Kunming mice. Therefore, if oral Dh HP-6 can reach the appropriate concentration of Dh HP-6, it may play a role in regulating blood glucose in type 2 diabetes. In INS-1 cell proliferation experiment, Dh HP-6 showed obvious proliferative activity. When Dh HP-6 concentration was 8umol/L, cell proliferation rate reached 133.6%, and Dh HP-6 could effectively improve the damage of INS-1 cells induced by H2O2. In insulin release experiment, Dh HP-6 could effectively promote insulin release, and the release amount was 1.5 times as much as that in glucose induced group. The hypoglycemic effect of Dh HP-6 on type 2 diabetes mellitus in Wistar rats was studied by high fat diet combined with streptozotocin. After oral administration of Dh HP-6, the high dose group showed a significant hypoglycemic effect at the first week, the blood glucose level was 11.6 mmol / L, but then increased again, while the low dose group showed a continuous hypoglycemic effect, and at the fifth week, the blood glucose decreased to 5.5 mmol / L. In conclusion, Dh HP-6 can effectively reduce blood glucose in type 2 diabetic rats, and it is expected to be a new oral drug for type 2 diabetes.
【学位授予单位】:吉林大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R587.1

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