PPARγ激动剂通过mTOR-自噬信号通路影响大鼠糖尿病肾病的实验研究

发布时间：2018-06-29 19:28

  本文选题：糖尿病肾病 + mTOR信号通路　； 参考：《广州医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见最严重慢性并发症之一,目前发病机理尚在研究当中,临床治疗效果甚不理想,如能阐明糖尿病肾脏损害的发生机制对糖尿病肾病的防治具有无可厚非的临床指导意义。罗格列酮(Rosiglitazone)属噻唑烷酮类化合物(Thiazolidinediones TZD)为人工合成PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)激动剂(配体),也是一类新型胰岛素增敏剂。罗格列酮能与PPARγ(受体)竞争性的结合,然后活化,产生PPARγ激动剂的生理作用。国外研究者发现,在细胞水平上分析,PPARγ激活与糖尿病肾病的保护作用具有密不可分的联系,机制正在研究当中。自噬(autophagy)是保护并维护细胞内稳定的一种机制,不仅能清除细胞中损伤或衰老细胞器及生物大分子,还能在哺乳动物代谢分解过程中,破坏的蛋白质和细胞器的降低,维护细胞内稳定。高血糖和其他糖尿病引起的蛋白质累积和细胞器破坏的代谢变化是糖尿病肾病发展高度相关的。最近的研究表明,在糖尿病条件下,器官功能障碍的恶化和糖尿病肾病是通过细胞内压力刺激的自噬反应引起营养过剩导致营养状态的改变发生的。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(The mammalian target of rapamycin,mTOR)是整合细胞内外各种信号调节细胞生长与代谢的中心信号分子。通过mTOR与其他分子形成的复合物受胰岛素、氨基酸、葡萄糖、能量、生长因子、缺氧和应激等细胞内外的各种刺激的影响,调节生理过程,如蛋白质翻译、脂类合成、线粒体能量代谢和细胞生长增殖等,而mTOR处于细胞内生命活动的中心调控地位。已有研究表明PPARγ可以通过调控mTOR-自噬信号通路维持关节软骨代谢平衡,那么PPARγ是否也是通过调控mTOR-自噬信号通路在DN中发挥作用?本实验中,我们建立了2型糖尿病肾病大鼠模型,研究了mTOR和自噬的作用,探讨了糖尿病肾病的作用机制,采用罗格利酮和雷帕霉素两种药物,来探讨对糖尿病肾病的影响,对糖尿病肾病的治疗方法,找到了新的路径。方法:(1)将大鼠分为糖尿病组和正常对照组,2型糖尿病肾病模型的造模,注射一定量的佐链脲菌素(STZ),然后在第8周后处死大鼠,分析一般情况、血尿生化、病理改变以及自噬活性和mTOR信号通路的变化情况。(2)分别用罗格列酮和雷帕霉素对糖尿病造模成功后第8周开始进行干预。通过测血糖、血脂、肾功能、尿微量白蛋白(Mau)观察干预8周后的大鼠。光镜显微镜观察肾小球形态。Western blot方法观察肾脏LC3及PS6表达。统计分析采用SPSS17.0统计软件。结果:(1)通过糖尿病造模成功的大鼠,我们可以发现尿微量白蛋白增加和光镜中肾小球肥大,系膜膜细胞增生、系膜基质增多;Western blot发现糖尿病大鼠肾组织的自噬活性明显降低,表现为LC3A/B降低;mTOR被激活,表现P-S6水平升高。(2)两组药物对糖尿病模型大鼠进行干预后发现:罗格列酮干预不仅能增强自噬活性,而且还能抑制mTOR信号通路。雷帕霉素干预同样不仅能通过LC3A/B升高来增强总的自噬活性,而且也能抑制mTOR信号通路,但是雷帕霉素干预对减轻肾脏损伤的作用不明显。讨论:(1)糖尿病大鼠肾组织,mTOR激活,自噬功能降低。(2)罗格列酮干预后抑制mTOR,增强自噬活性,延缓糖尿病肾病进展。(3)雷帕霉素干预后,虽然自噬活性增强,但糖尿病大鼠肾脏保护作用不明显,说明不仅有mTOR的参与,还有其他机制参与。本研究探索了罗格列酮对糖尿病肾病发生中的作用机制,提出了罗格列酮保护糖尿病肾病是通过调控mTOR-自噬信号通路的新理论,对糖尿病肾病的防治的意义非同一般。
[Abstract]:Objective : Diabetic nephropathy ( DN ) is one of the most common chronic complications in diabetic nephropathy . The results were as follows : ( 1 ) There was a significant decrease in the autophagy activity of renal tissue in diabetic rats . The results were as follows : ( 1 ) In diabetic rats , there was a significant decrease in the autophagy activity , but also inhibited the progression of diabetic nephropathy .
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R587.2;R692.9

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