红景天苷对糖尿病大鼠肾脏Nrf2、γ

发布时间：2016-12-21 16:04

  本文关键词：红景天苷对糖尿病大鼠肾脏Nrf2、γ-GCS、PPAR-γ表达的影响，由笔耕文化传播整理发布。

《河北医科大学》 2014年

红景天苷对糖尿病大鼠肾脏Nrf2、γ-GCS、PPAR-γ表达的影响

张雪松  

【摘要】：目的：目前，糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, DN)已成为终末期肾脏病的主要原因之一，对DN发生发展机制的研究就显得尤为重要，但至今尚未完全阐明,其机制可能与遗传、糖代谢、血流动力学、炎症及细胞因子等因素有关。探讨其相关机制可以为糖尿病肾病防治提供新的理论依据。已有研究证实，氧化应激与糖尿病肾病的发病密切相连。高糖状态所致的氧化应激可促使活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）产生过多,诱导炎性介质和细胞因子生成，使细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）合成增加,加速肾小球硬化。长期的高血糖使红细胞的携氧能力下降，组织细胞H2O2、O2-等生成增多,谷胱甘肽(GSH)减少,影响肾脏的结构和功能。Nrf2/ARE信号通路是机体重要的内源性保护通路，该通路被认为是调控体内众多抗氧化成分的关键通路，具有平衡内环境的氧化-还原状态、抗炎等生物作用。Nrf2/ARE信号通路激活使下游Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因转录增加,如谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS），增加机体对氧化应激的抵抗。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核转录因子超家族的成员，其中PPAR-γ与肾脏关系十分密切。PPAR-γ的激活与抑制对维持机体功能状态具有重要意义。目前已知的拮抗剂较局限，如BADGE、GW9662等药物；PPAR-γ的激动剂主要包含两类，即天然配体与合成配体，前者如15d-PGJ2等，后者主要包括噻唑烷二酮类药物等。并且已有研究显示Nrf2/ARE信号通路与PPAR-γ具有某些内在联系。红景天苷作为一种中药提取物，有着广泛的药理作用，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤等。在动物实验研究中，红景天苷是否可以通过激活Nrf2/ARE信号通路与PPAR-γ因子减轻糖尿病肾脏的氧化应激反应，减少蛋白尿，文献报道十分少见。本实验通过建立糖尿病大鼠模型，给予红景天苷干预，探讨Nrf2/ARE信号通路与PPAR-γ因子之间的关系，揭示红景天苷在糖尿病肾病发生发展中的作用，从而为治疗糖尿病肾病提供新思路。 材料与方法：选择SPF级健康雄性SD大鼠30只，体重200±20g，随机选择10只，即正常组（NC组），其余20只制造糖尿病大鼠模型。购买大鼠后先行适应性喂养，在腹腔注射链尿佐菌素(STZ)之前需空腹12小时，造糖尿病大鼠模型即给予STZ65mg/kg。72小时后测血糖≥16.7mmol/L，尿糖≥3+即为造模成功。NC组给予等量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液腹腔注射。造模成功随机分为两组，即DM组、SAL组。次日开始进行治疗，即给予红景天苷30mg/kg·d灌胃。各组大鼠分笼喂养，予普通饲料、自由进食水，光照温度湿度一定，共观察12周。分别于6周、12周，随机选取5只大鼠，留取24小时尿液，检测蛋白定量，称取体重后腹腔注射10%水合氯醛麻醉，心脏取血，检测血糖、肌酐、尿素氮。双肾去包膜称重后，留取右肾，检测CAT、GSH指标及应用RT-PCR方法检测Nrf2、γ-GCS、PPAR-γ的表达。留取左肾，制作病理切片，分别采用HE和PAS染色方法，在光镜下观察大鼠肾脏组织病理变化；应用免疫组织化学方法检测肾脏中Nrf2、γ-GCS、PPAR-γ的表达，结果应用图像分析系统进行半定量分析。实验数据若计量资料用均数±标准差（X±S）表示，每组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用两独立样本t检验，若数据不满足正态性和方差齐则采用非参数检验，应用SPSS19.0统计分析软件处理实验数据，以P0.05有统计学意义。 结果：统计三组大鼠体重与肾指数（肾重/体重）、24小时尿蛋白定量及血生化指标，以P0.05具有统计学意义。其中，糖尿病大鼠随着病程进展逐渐出现多饮、多食、多尿、消瘦、精神萎靡、反应迟钝等症状，24小时尿蛋白增加，SAL组大鼠尿蛋白定量较DM组减少，血糖、血肌酐及尿素氮亦较DM组下降（P0.05），具有统计学意义。光镜下观察各组肾脏组织HE及PAS染色，NC组大鼠肾脏未见病变，随着高血糖的持续存在，其余两组在第6周时肾组织可有细胞及基质轻度增生，病变随时间推移逐渐加重，于第12周系膜基质增生更为明显。SAL组肾脏病变程度较DM组有所减轻。应用图像分析系统分析免疫组织化学染色切片，结果显示：Nrf2、γ-GCS主要表达于肾小球、肾小管上皮细胞胞浆中,表达强度为：SAL组DM组NC组（P0.05）；PPAR-γ主要在集合管、近端肾小管、远端肾小管的上皮细胞胞浆中表达，肾小球少见表达，该因子表达强度为： NC组DM组SAL组（P0.05）。氧化应激指标方面，肾脏中CAT与GSH在造模成功后6、12周后显著减低，SAL组水平明显高于DM组（P0.05）。RT-PCR结果显示Nrf2、γ-GCS、PPAR-γ的表达趋势与免疫组织化学结果一致。 结论：糖尿病大鼠造模成功后，，氧化应激增强，Nrf2/ARE信号通路激活，其下游抗氧化蛋白γ-GCS表达增强，PPAR-γ的表达降低；SAL可以增强Nrf2/ARE信号通路的激活状态，诱导γ-GCS表达，并可抑制PPAR-γ表达，达到降低血糖、减少蛋白尿、减轻肾脏氧化应激损伤的作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R587.2;R692
【目录】：

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