骨钙素在男性2型糖尿病中的水平变化及其与大血管病变关系的临床研究

发布时间：2018-11-05 07:40

【摘要】：背景对于糖尿病潜在危险因素的探讨一直以来都是内分泌疾病领域研究的热点之一,其中对脂肪细胞因子的研究,包括脂联素(adiponectin, APN)、抵抗素、内肥素等则是热点中的焦点。而骨钙素(osteocalcin, OC)作为一种骨组织分泌的激素,既往认为与骨代谢密切相关,而今却被发现与脂肪因子类似,在糖脂代谢、肥胖的发生、发展中起到一定的作用。动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)疾病可以单独存在或与糖尿病、肥胖并行,OC作为一种新的内分泌激素,也渐渐被人们认识到与AS之间有一定的联系,但国内未见较大规模的临床研究。目的本研究通过测定2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、糖耐量受损(impaired glucose tolerance, IGT)患者及正常对照组(normal glucose tolerance, NGT)人群的空腹血清OC水平,探讨OC在男性不同糖耐量状态下的水平变化以及与糖脂代谢相关性；探讨OC与血糖波动的相关性；探讨OC在T2DM大血管病变中可能起的作用,为今后OC及其类似物的研发和在糖尿病及其大血管病变的治疗中的应用提供理论依据。方法研究一(1)男性受试者80例分为三组,2型糖尿病组(T2DM组)30例和糖耐量受损组(IGT组)20例,均为新诊断未经干预治疗的患者；正常对照组(NGT组)30例来自我院干部门诊、普通门诊和健康体检者或志愿者。所有患者隔夜10小时后空腹进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT),采集静脉血,分别测定血糖、血脂、胰岛素、糖化血红蛋白(glycosylated haemoglobin, HbA1c)、APN、OC水平等,并测量身高、体重等指标。(2)采用酶联免疫吸附分析方法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法测定空腹血清OC和APN水平；采用放射免疫分析法(radioimmunoassay, RIA)测定血清胰岛素含量；用葡萄糖氧化酶法测定血浆空腹血糖和糖负荷后2小时血糖,用酶法测定血脂含量；采用高效液相色谱法测定HbA1c。(3)采用胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin for resistance index, HOMA-IR)评价胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)。计算HOMA-IR=空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)×空腹胰岛素(fasting insulin, Fins)/22.5。采用胰岛p细胞功能指数(homeostasis model assessment insulin for β cell, HOMA-β)评估胰腺β细胞功能,HOMA-β=20×Fins/ (FPG-3.5)。(4)分析各组代谢指标的差异,空腹血清OC的变化趋势以及与代谢指标的关系,进一步探讨OC对糖脂代谢的影响。本研究的数据采用社会科学统计软件包(statistical package for the social sciences, SPSS)13.0进行统计学分析。研究二(1)30例男性住院T2DM患者,进行正规降糖方案治疗,并接受连续血糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)检查,治疗前和治疗8周后的检查资料均被收录,其中包括接受口服降糖药物治疗者,接受联合口服降糖药物和胰岛素注射治疗者。(2)所有患者隔夜10小时空腹采集静脉血,分别测定血糖、血脂、空腹C肽(fasting C peptide, PCP)、HbA1c、OC水平等,同时测量身高、体重等人体指标。(3)完整的检查资料用于CGM分析。 (4)分析OC与治疗前以及治疗后各代谢指标的关系,探讨OC与血糖波动的相关性。本研究的数据采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。研究三(1)64例男性受试者收集临床资料同研究一(2)采用飞利浦HDI5000彩色超声系统,选择频率5-7兆赫兹(megahertz, MHz)探头,在为腔内膜交接面至外膜上层之间的距离,测定颈动脉内膜中层厚度,由专人操作,扫描患者颈总动脉膨大下1 cm附近,测定最厚处、距此远心1 cm和近心1 cm3点,左、右两侧共6点的平均值作为颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)。(3)探讨OC与CIMT严重程度之间的关系。本研究的数据采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。结果研究一(1) NGT、IGT、T2DM各组一般临床特征比较：体质量指数(bodymass index, BMI)、腰臀比(waist-hip ratio, WHR)、FPG、糖负荷后2小时血糖(2-hour post-challenge glucose,2hPG)、收缩压(systolic blood pressure, SBP)、空腹胰岛素(fasting insulin, Fins)、胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyeride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)均存在统计学差异。(2) NGT、IGT, T2DM各组间HOMA-IR、HOMA-β的差异有统计学意义(P0.01),从NGT到IGT到T2DM过程中,HOMA-IR上升趋势,HOMA-β有下降趋势。(3)NGT、IGT、T2DM各组血清OC值依次明显减低(P0.01),其OC平均水平分别为11.55±0.52 μg/L,6.17±0.36 μg/L,4.85±0.53 ug/L。NGT、IGT、T2DM三组APN值依次明显减低(P0.01),其APN水平分别为22.76±8.51 mg/L、17.44±11.96 mg/L、10.06±5.83 mg/L。(4)按BMI≥25 kg/m2和BMI＜25 kg/m2将NGT、IGT和T2DM三组再分为非肥胖组和肥胖组两个亚组,在三组内,与非肥胖组比较,肥胖组OC比非肥胖组更低,差异具有统计学意义(P0.01)。(5)在糖耐量异常人群内,即IGT和T2DM组内,相关分析表明OC与BM (r=0.524, P=0.000)、WHR (r=-0.704, P=0.000)、FPG (r=-0.601, P=0.000)、2hPG (r=-0.424, P=0.002)、HOMA-IR (r=-0.547, P=0.000)、 TG (r=-0.545, P=0.000)、TC (r=-0.355, P=0.011)成负相关,与LDL-C成负相关(r=-0.040,P=0.601)；OC与HOMA-β (r=0.331, P=0.019)、APN (r=0.295, P=0.038)正相关。(6)在IGT和T2DM人群,WHR、2hPG、HOMA-IR、TG与OC独立相关。研究二(1)经8周治疗,血清OC水平明显升高(P=0.02),反应血糖波动的参数平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycaemic excursion, MAGE)及血糖标准差(standard deviation of blood glucose, SDBG)均显著降低(P0.01)。(2)OC水平均与治疗前后的FCP (r=0.512,P=0.001; r=0.307, P=0.031)及HOMA-β (r=0.254,P=0.043; r=0.331, P=0.031)呈显著正相关,基线水平的OC与FPG (r=-0.211, P=0.041)、HbA1c (r=-0.289,P=0.036)、MBG (r=-0.409, P=0.000)呈显著负相关。治疗后OC除与HbA1c (r=-0.307, P=0.041)及MBG(r=-0.311. P=0.028)相关外,还与MAGE(r=-0.523,P=0.003)及SDBG (r=-0.409, P=0.001)呈显著负相关。(3)多元逐步回归分析显示,治疗后HbAlc(β=0.209; P=0.020)和OC(β=-0.134; P=0.041)与MAGE独立相关。MAGE变化值(△MAGE)是基线水平OC的独立相关因素(β=-0.187,P=0.042)。研究三(1) NGT、IGT、T2DM三组一般临床特征比较：BMI、WHR、FPG、 2hPG、SBP、DBP、FIns、TG、LDL-C、C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)均存在统计学差异。(2)IGT和T2DM组与NGT组相比血清OC有显著降低(6.23±0.45μg/L,5.13±0.31μg/L; 10.95±0.04而T2DM组内OC比IGT组明显减低(P0.05)。CIMT在T2DM组高于IGT和NGT组(1.108±0.167 mm; 1.021±0.119mm; 1.012±0.141 mm) (P 0.05),但在IGT和NGT组内,CIMT无显著差异。(3)相关分析显示,在高血糖组OC与WHR(r=-0.561,P=0.000)、Fins (r=-0.492,P=0.000), HOMA-IR (r=-0.520,.P=0.002),2hPG (r=-0.582, P=0.000)、HbA1c (r=-0.473,P=0.003)、TG (r=-0.279, P=0.003)、CRP (r=-0.403, P=0.000)、CIMT (r=-0.320, P=0.017)呈负相关；OC与APN (r=0.309, P=0.038)正相关。CIMT与BMI (r=0.809,P=0.023)、HOMA-IR (r=0.383, P=0.029) 2hPG (r=0.403, P=0.012)、G (r=0.358, P=0.000)、CRP (r=0.358, P=0.043)呈正相关；与APN (r=-0.296, P=0.021)负相关。(4)多元逐步回归分析显示,在高血糖组内,以OC为自变量,WHR、HOMA-IR、2hPG、HbAlc与其独立相关。在T2DM组内,以CIMT为自变量,2hPG、OC、TG与其独立相关。结论OC参与了胰岛素抵抗发生,与糖脂代谢密切相关。在男性T2DM人群中,血清OC水平随血糖的控制而升高。基线高水平的OC与降糖治疗后血糖波动的改善明显相关。在男性T2DM人群,CIMT的变化与OC水平密切相关,高OC水平可能是AS的保护因素。
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【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R587.1

【参考文献】