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AWRK6对胰岛素抵抗的抑制作用及其机制的初步研究

发布时间:2018-11-22 18:00
【摘要】:胰岛素抵抗是指机体外周靶组织对生理浓度的胰岛素反应降低,引发机体产生补偿性地胰岛β细胞增强其分泌,导致血液中胰岛素含量高于正常范围。胰岛素抵抗(IR)与β细胞的胰岛素分泌功能减弱是引发Ⅱ型糖尿病发生发展的两大关键因素。现今研究结果显示,IR是比二型糖尿病发生发展的更为早期的机体生理异常。它在促使二型糖尿病形成过程中具有不可替代的作用。抗菌肽(antimicrobial peptides)是由生物体自身免疫防御系统进行非特异性应答而合成的为对抗外源病原体以及恶性细胞的一类小分子活性肽类的总称。其具备的功能特征主要有抗菌谱范围广、热平稳性能强、分子质量小以及免疫原性低等。AWRK6(SWVGKHGKKFGLKKHKKH)是本实验室在前期研究中将东北林蛙皮肤抗菌肽Dybowskin-2CDYa优化改造得到的新型活性肽,与Dybowskin-2CDYa相比稳定性更佳。本实验室前期研究结果表明,AWRK6和Exendin4在促胰岛素分泌的发生机制方面具有相似性,二者能够有效地促胰岛素的分泌,降糖效果明显。因此,AWRK6有望成为新一代高效、安全治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物。近年来有报道表明,Exendin4缓解生物体内对胰岛素产生抵抗的状况,且能增强机体组织对胰岛素的敏感性。为探究AWRK6是否对胰岛素抵抗具有抑制作用,本文选定了HepG2细胞和AWRK6作为本实验的研究对象,应用高浓度胰岛素对HepG2进行体外诱导的方法来创建胰岛素抵抗模型,采用葡萄糖氧化酶法、甘油三酯酶法以及MTT方法等来初步分析鉴定AWRK6的最佳作用浓度以及其对该胰岛素抵抗模型的作用。其中,通过检测模型细胞对葡萄糖消耗量以及其TG合成量,研究结果表明AWRK6能够使模型细胞对葡萄糖的消耗量显著提高且细胞内TG合成量亦显著增加,即AWRK6能够对胰岛素抵抗产生抵抗作用。为进一步研究AWRK6在体内是否也具有抑制胰岛素抵抗的作用,通过连续两次小剂量注射链脲佐菌素(STZ)方法来构建小鼠胰岛素抵抗模型。模型小鼠经AWRK6作用后,运用OGTT实验对小鼠机体对葡萄糖的耐受能力进行测定。并结合ELISA分别检测AWRK6对小鼠血浆中胰岛素含量以及小鼠肝脏和肌肉中TG、TC、糖原含量变化的影响。结果显示,与空白对照模型组小鼠相比,腹腔注射浓度为100nM AWRK6的小鼠血浆中胰岛素含量显著降低;其葡萄糖耐受能力也有所缓解;肝脏以及肌肉中TG、TC、以及相应的糖原合成含量显著增加。结果表明在体内AWRK6对胰岛素抵抗同样具有抑制作用。我们提取了模型小鼠肌肉中的总蛋白,运用蛋白印记法(Western Blot)方法,测定AWRK6对PKB、PI3K和GLUT4蛋白表达量的影响。发现AWRK6处理的小鼠肌肉中GLUT4、PI3K、PKB的表达量都显著增加。研究结果表明AWRK6能够上调GLUT4、PI3K、PKB的蛋白表达量,促进GLUT4合成及转位,从而抑制了胰岛素抵抗。本文研究结果表明AWRK6具有抑制胰岛素抵抗作用并初步阐明了作用机制,为其进一步的临床药物研发奠定了理论基础和实验基础。
[Abstract]:......
【学位授予单位】:辽宁大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R587.1

【参考文献】

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本文编号:2350138

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