213例男性孤立性促性腺激素释放激素缺乏症患者的临床特征及初步致病基因分析

发布时间：2020-01-22 04:49

【摘要】：目的：分析213例孤立性促性腺激素释放激素缺乏症(Isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency, IGD)病例的临床特点：分析部分伴有特殊表型的IGD患者的致病基因及临床特点,探讨基因型与表型之间的关系,对患者进行随访,观察其接受治疗后的预后。 方法：门诊收集男性IGD病例,对患者进行临床评估；采用PCR琼脂糖电泳、全基因组芯片及半导体目标区域重测序技术分析两名伴有鱼鳞病的KS兄弟的遗传病因；采用半导体目标区域重测序及Sanger测序,检测伴唇/腭裂及部分不伴有唇/腭裂患者的致病基因突变；对患者进行长期随访,观察患者接受促性腺激素治疗的效果。 结果：213名IGD男性就诊年龄16～36岁,其中211例诊断为孤立性低促性腺激素型性腺功能减退症(IHH)：其中Kallmann综合征99例,嗅觉正常的孤立性低促性腺激素型性腺功能减退症(nIHH)112例；2例诊断为成人发病的孤立性低促性腺激素型性腺功能减退症(AHH)。IHH患者的生殖相关表型主要有男性乳腺发育(20/211),微小阴茎(15/211),隐睾(30/211),阴囊发育不良(3/211),这些表型在KS和nIHH患者中都有出现；另外还有单侧睾丸缺如(1/211),是一名nIHH患者。非生殖表型有鱼鳞病(3/211),单侧肾缺如(2/211),先天性唇裂(2/211),先天性唇裂并牙齿发育不全(1/211),先天性唇腭裂,牙齿发育不全并高拱型腭(1/211),眼震颤及虹膜发育不全(1/211)等,这些表型仅出现在KS患者中；另外还有毛发脱落(1/211),肥胖并糖尿病(1/211)等,这些症状仅在nIHH患者中发现。致病基因分析发现两个伴鱼鳞病的KS兄弟Xp22.3区域存在一个大小约1596kb的缺失,这个缺乏包含部分KAL1基因和整个STS基因；其母亲可能是这一缺失的杂合性携带者。99例KS患者中总共发现4例伴有唇/腭裂,其中两名患者分别拥有两个新发的FGFR1,(NM_001174066):c.776GA (p.G259E)和FGFR1,(NM_001174066):c.358CT (p.R120C)突变,这个两个突变未在患者父母及200名健康对照者中检出；另1名伴唇裂、牙齿发育不全患者存在KISS1R,(NM_032551):c.587CA(p.P196H)的突变,这个突变曾经在1名性早熟的中国女孩中报道,且该突变存在于该患者父亲和祖父的DNA中。生物信息学分析预测3个突变均损害蛋白功能。随访结果显示,两名KAL1基因9-14号外显子缺失的KS兄弟及两名FGFR1基因突变的KS患者接受促性腺激素治疗年后未见精子生成。 结论：本研究发现了多种未在中国IGD患者中报道的非生殖表型,深化了对中国IGD患者临床表型的认识,对该疾病的临床诊断起到了重要的参考作用。本研究同时分析了部分IGD患者的致病基因,发现了多个拥有非生殖相关表型的IGD患者的基因突变,加深了对IGD致病基因突变谱及临床表型谱的认识,为IGD的基因诊断及遗传咨询提供了有力的参考。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R588.1

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