银杏叶制剂治疗高脂血症的疗效及作用机制研究

发布时间：2020-03-22 12:45

【摘要】：研究背景:我国具有丰富的银杏叶资源,银杏树保有量约占全球银杏树资源的90%,是银杏叶的主产地。中国也是全球第一大银杏叶提取物生产国,2017年产量达到558.4吨,生产规模也超过1.9亿元,说明在我国银杏叶制剂的生产规模逐渐增大。银杏叶制剂进入国家基本药品目录及纳入医保目录,说明人们对银杏叶制剂的需求量逐渐增高。目前银杏叶制剂广泛用于冠心病、中风、高脂血症、痴呆等疾病的治疗,但其在临床应用中多作为辅助用药,需要积极探索银杏叶制剂的具体目标人群。因此对银杏叶进行全背景的文献计量,分析银杏叶制剂在临床的应用及研究现状。相关研究表明银杏叶提取物具有阻断血小板活化因子与受体结合的功能,从而降低血液黏度,降低血脂,改善血管内皮细胞功能,预防心脑血管疾病的发生、发展,同时银杏叶片在专家共识作为推荐治疗高脂血症的用药之一。因此选用银杏叶制剂治疗高脂血症作为本研究的研究方向。本研究采用meta分析、网络药理学的方法探讨银杏叶制剂治疗高脂血症的疗效特点及作用机制,为银杏叶制剂在临床应用上的高质量循证评价提供参考和方向。研究一银杏叶全背景研究的文献计量学分析研究目的:采用文献计量学的方法分析银杏叶制剂的临床应用及研究现状。研究方法:计算机检索CNKI、CBM、Wan Fang Data等数据库,以“银杏叶”为关键词,搜集银杏叶的研究文献,检索时间均从各数据库建库至2018年6月。按发表时间、文献发表类型、银杏叶制剂剂型、不良反应等对文献进行筛选和分类,分析和评价银杏叶的临床应用及研究现状。研究结果:1本研究共纳入8932篇有关银杏叶的文献,其中3945篇文献涉及银杏叶的基础研究;3837篇文献涉及银杏叶的临床研究;994篇文献涉及银杏叶制剂的提取制备等;156篇涉及银杏叶的分布、种植、培育等。2发表的文献按其类型分为4类:期刊文章、学位论文、会议论文、报纸文章等其他类型。有关银杏叶研究的年均文献量由1985年之前的1篇到1985～1998年的42篇,再增至1998～2011年的424篇,最后至2011～2018年的410篇。3 3945篇基础研究的文献中:有1004篇文献涉及细胞增殖、凋亡的实验研究;有845篇文献涉及缺血-再灌注模型的实验研究;有542篇文献涉及缺氧模型的实验研究;有368篇文献涉及动脉粥样硬化模型的实验研究;有255篇文献涉及糖尿病相关模型的实验研究;有112篇文献涉及痴呆模型的实验研究;余下855篇的文献由于作用机制难以进行分类则归为其他。4 3837篇临床研究按银杏叶剂型分为注射剂1742篇、片剂1222篇、丸剂288篇、胶囊465篇、冲剂12篇、其他剂型15篇,如酊剂、膏剂等,余93篇文献则未具体描述剂型。3837篇临床研究中有1468篇关于脑血管系统疾病的文献;1346篇关于心血管系统疾病的文献;394篇关于内分泌系统疾病的文献;159篇关于耳鼻喉科疾病的文献;142篇关于肾脏系统疾病的文献;103篇关于肺脏系统疾病的文献;72篇为其他系统疾病的文献。5临床研究的3837篇文献分布于545种期刊,期刊分布较分散,其中只刊登一篇文献的期刊有218种,占期刊总数的40%;刊登12篇以上文献的期刊有34种,占期刊总数的6%。其中华东地区作者的文献量最多;西北地区、西南地区作者的文献量最少。6本研究共纳入描述银杏叶制剂不良反应的文献有43篇,包括综述10篇。33篇文献中有30篇文献的不良反应是由于使用银杏叶注射剂造成的,其余3篇文献则未详述具体使用哪种剂型。银杏叶注射剂不良反应主要反映在皮肤及血管损害、全身性损害、中枢及外周神经损害、心脑血管损害、消化系统损害、呼吸系统损害。其中严重不良反应为过敏性休克、心绞痛、肝损害等。银杏叶制剂与一些药物存在配伍禁忌,主要是舒血宁注射液与泮托拉唑钠注射液、前列地尔注射液、灯盏花素注射液、前列腺素E1注射液、鸦胆子油乳注射液、头孢拉定等抗感染药存在配伍禁忌;金纳多与呋噻米注射液也存在配伍禁忌。研究小结:1银杏叶的研究文献数量呈逐年上升的趋势,说明银杏叶的研究越来越受到关注,且银杏叶的临床研究和基础研究文献数量基本相同,说明研究者既重视银杏叶的临床应用疗效,又重视其作用机制、药效基础及药物成分的研究;2银杏叶制剂包括多种剂型,在临床上的常用剂型是注射剂;3银杏叶制剂在临床最常用疾病是心脑血管疾病;4银杏叶注射剂在临床中的不良反应较多,主要不良反应是皮肤及血管损害和全身性损害;5银杏叶制剂中的舒血宁注射液与多种药物存在配伍禁忌,因此在临床上要减少或避免与其他注射剂配伍使用。研究二银杏叶制剂治疗高脂血症的meta分析研究目的:基于meta分析方法评价银杏叶制剂治疗高脂血症的有效性及安全性。研究方法:检索 PubMed、Embase、Cochrane library、Wangfang Data、CBM、VIP、CNKI等数据库,纳入银杏叶制剂治疗高脂血症的随机对照试验。根据纳排标准对文献进行查重、筛选并进行资料提取。采用RevMan5.3软件对血脂的各项指标进行meta分析,并进行安全性分析和偏倚分析。研究结果:1纳入文献情况:纳入9篇单独使用银杏叶制剂治疗高脂血症的文献;16篇合并使用银杏叶制剂治疗高脂血症的文献。最终纳入的文献都是中文文献。纳入的文献多数未提及其分配隐藏的方法;漏斗图提示纳入的文献可能存在发表性偏倚。2单独使用银杏叶制剂的9项研究中共有5项研究的对照药为中成药,分别是血脂康胶囊、绞股蓝总甙胶囊、脂必妥片;有4项研究的对照药为西药,分别是辛伐他汀、烟酸肌醇酯。16项合并使用银杏叶制剂的研究的对照药均为他汀类药物。以上各项研究的I2均大于50%,故采用随机效应模型。3单独使用银杏叶制剂的临床疗效:3.1改善TC的疗效:经治疗后,在降低TC水平方面,银杏叶制剂疗效高于中成药组,两组比较差异有统计学意义[95%CI(-0.77,-0.12),P=0.0070.05];银杏叶制剂疗效不低于西药组,两组比较差异无统计学意义。[95%CI(-1.48,0.86),P=0.600.05]。3.2改善TG的疗效:经治疗后,在降低TG水平方面,银杏叶制剂疗效不低于中成药组,两组比较差异无统计学意义[95%CI(-1.00,0.35),P=0.340.05];银杏叶制剂效果不低于西药组,两组比较差异无统计学意义[95%CI(-0.34,0.13),P=0.380.05]。3.3改善HDL-C的疗效:经治疗后,在提高HDL-C水平方面,银杏叶制剂疗效高于中成药组,两组比较差异有统计学意义。[95%CI(0.00,0.18),P=0.040.05];银杏叶制剂疗效高于西药组,两组比较疗效有统计学意义。[95%CI(0.03,0.26),P=0.020.05]。3.4改善LDL-C的疗效:经治疗后,在降低LDL-C水平方面,银杏叶制剂疗效不低于中成药组,两组比较差异无统计学意义[95%CI(-0.64,0.26),P=0.410.05];银杏叶制剂疗效不低于西药组,两组比较差异无统计学意义[95%CI(-0.52,2.02),P=0.250.05]。4合并使用银杏叶制剂的疗效:4.1改善TC的疗效:经治疗后,在降低TC水平方面,合并使用银杏叶制剂组疗效明显优于对照组,两组比较差异有统计学意义[95%CI(-1.21,-0.53),P0.00001]。4.2改善TG的疗效:经治疗后,在降低TG水平方面,合并使用银杏叶制剂组疗效明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义[95%CI(-0.61,-0.39),P0.00001]。4.3改善HDL-C的疗效:经治疗后,在升高HDL-C水平方面,合并使用银杏叶制剂组疗效明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义[95%CI(0.23,0.43),P0.00001]。4.4改善LDL-C的疗效:经治疗后,在降低LDL-C水平方面,合并使用银杏叶制剂组疗效明显优于对照组,两组比较差异具有统计学意义[95%CI(-1.02,-0.55),P0.00001]。5不同年龄段单独使用银杏叶制剂的亚组分析结果:根据年龄分层将9项研究分为三组:分别是Ⅰ.年龄≤50岁;Ⅱ.50岁年龄≤60岁;Ⅲ.60年龄≤70岁,采用随机效应模型。在50岁到60岁年龄段,银杏叶制剂组降低TC水平优于对照组(血脂康胶囊、辛伐他汀片、烟酸肌醇酯、绞股蓝总甙胶囊),两组比较差异有统计学意义[95%CI(-0.93,-0.24),P=0.00090.05]。其余两个年龄段,银杏叶制剂组与对照组比较差异无统计学意义,说明银杏叶制剂组降低TC水平不低于对照组。在≤50岁年龄段,银杏叶制剂降低TG水平优于对照组(血脂康胶囊、辛伐他汀片),两组比较差异有统计学意义[95%CI(0.03,0.21),P=0.010.05]。其余两个年龄段,试验组降低TG水平不低于对照组,两组差异比较无统计学意义。6安全性结果:单独使用银杏叶制剂的9项研究中有3篇未提及不良反应;3篇未发现明显不良反应;3篇发现明显不良反应。治疗组共出现3例胃肠道反应;对照组共出现10例胃肠道反应,出现2例皮疹。合并使用银杏叶制剂的16项研究中9篇未提及不良反应;2篇未发现不良反应;5篇发现不良反应,其中主要的不良反应为谷丙转氨酶(ALT)升高,但经停药后逐渐恢复正常。研究小结:1纳入的文献质量较低且存在偏倚,大多未具体描述其随机方法、如何分配隐藏及如何设计盲法,说明多数关于银杏叶制剂治疗高脂血症的临床试验在试验设计及报告规范方面存在缺陷;2在高脂血症的临床治疗中,银杏叶制剂存在单独应用和合并应用的情况,最常合并药物为他汀类药物;3通过对年龄进行分层分析,发现银杏叶制剂对≤50岁年龄段患者的TG水平具有明显的治疗作用;对50岁到60岁年龄段的患者,银杏叶制剂在降低TC水平方面有显著作用。银杏叶制剂合并他汀类药物治疗高脂血症可提高临床疗效。研究三基于网络药理学的方法分析银杏叶治疗高脂血症的作用靶点及机制研究目的:运用网络药理学的分析方法,构建银杏叶治疗高脂血症的生物网络,分析银杏叶治疗高脂血症的有效靶点,探索其治疗高脂血症的作用机理,为临床治疗提供理论依据。研究方法:(1)筛选银杏叶有效成分并对筛选出的成分进行靶标预测。以OB30%,DL0.18为条件,在TCMSP数据库中筛选出银杏叶的有效活性成分,在Swiss Target Prediction数据库进行活性成分的靶标预测。(2)通过UniProt、Therapeutic Target Database、Online Mendelian Inheritance in Man数据库检索高脂血症的疾病靶点。(3)利用Cytoscape软件构建银杏叶有效活性成分治疗高脂血症的作用靶点网络图,并通过DAVID数据库对作用靶点进行GOOntology(GO注释)和KEGG通路分析。研究结果:1银杏叶有效成分及靶点:在TCMSP数据库筛选出26个银杏叶的有效活性成分,基于Swiss Target Prediction平台预测出26个活性成分的390个潜在靶点。2构建高脂血症疾病靶点网络图:通过String在线软件、Cytoscape软件构建高脂血症疾病靶点网络图。3银杏叶治疗高脂血症的靶点分析:将银杏叶有效成分的靶点与高脂血症的靶点相互映射,得到银杏叶有效成分治疗高脂血症的18个靶点。通过DAVID数据库对18个靶点进行GO注释和KEGG通路分析,生物学过程分析中排名前10的有RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调节、信号转导、RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的负调节、调节脂质代谢过程、调节胆固醇体内平衡、受体介导的内吞作用、对药物的反应、肽基-苏氨酸磷酸化、昼夜节律、对低密度脂蛋白颗粒的反应;细胞组分分析中前10的有核、膜、核质、细胞质、质膜、受体复合物、高尔基体、微管相关复合物、纺锤体微管、ER到高尔基体运输囊泡膜;分子功能分析中排名前10的有蛋白质结合、酶结合、染色质结合、极低密度脂蛋白颗粒受体活性、低密度脂蛋白受体活性、载脂蛋白结合、RNA聚合酶Ⅱ转录因子活性,配体激活的序列特异性DNA结合、核心启动子序列特异性DNA结合、类固醇激素受体活性、糖蛋白结合;KEGG通路分析排名靠前的有雌激素信号通路、催乳素信号通路、GnRH信号通路、胰岛素抵抗、弓形体病、丙型肝炎、MAPK信号通路、Ⅱ型糖尿病、卵巢类固醇生成。研究小结:本研究从网络药理学的方面阐述银杏叶通过调节脂质的代谢过程、调节体内胆固醇平衡、降低低密度脂蛋白等生物过程发挥治疗高脂血症的作用,;银杏叶主要通过作用 MAPT、ESR1、ABCC3、ESR2、LDLR、LRP8、VLDLR 等靶点发挥调节血脂的作用,作用靶点主要富集于雌激素信号通路、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病等通路,为临床使用银杏叶制剂治疗高脂血症的有效性提供理论基础。结论:1文献计量学研究结果提示银杏叶制剂在临床上的常用剂型为注射剂、常用疾病为心脑血管疾病、发生不良反应的剂型主要为银杏叶注射剂、常见不良反应为皮肤及血管损害;2基于本研究的meta分析结果显示银杏叶制剂与他汀类药物合用能提高其治疗高脂血症的疗效,且单独使用银杏叶制剂对≤50岁年龄段患者的TG水平具有明显的治疗作用,对50岁到60岁年龄段患者的TC水平具有明显的治疗作用;网络药理学结果提示银杏叶主要通过MAPT、ESR1、ABCC3、ESR2、LDLR、LRP8、VLDLR等靶点调节体内胆固醇平衡、调节雌激素水平、降低低密度脂蛋白、甘油三酯、调节脂质代谢,纠正血脂异常。
【图文】：

图２银杏叶相关研究发文量的时间分布逡逑

银杏叶制剂治疗高脂血症的疗效及作用机制研究

图４文献发表类型统计逡逑
【学位授予单位】：中国中医科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R589.2

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