脂联素和脂联素受体基因单核苷酸多态性及血浆脂联素表达水平与类风湿关节炎的相关性研究

发布时间：2020-05-21 14:32

【摘要】：研究背景类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以滑膜炎为主的自身免疫性疾病,其特征是渐进性关节损伤、滑膜增生、自身抗体的产生,多起病于手、足等小关节,伴随疼痛、肿胀。RA会导致软骨和骨破坏、畸形、功能丧失、残疾,严重影响人们的生活质量,带来巨大的经济负担。该病好发于女性和老年人,分布于世界各地,影响全球0.5%~1%的人群,发达国家成年人的患病率为5~50/10万。我国RA患病率为0.41%,调整年龄后为0.28%,并且随年龄的增长而升高。然而RA的发病机制比较复杂,一直以来未完全阐明,目前认为本病的发生可能与遗传因素、环境因素及免疫紊乱等有关。遗传因素在RA的发生和发展中起着至关重要的作用。脂联素是一种由脂肪细胞分泌,具有多种生物学功能的细胞因子。脂联素与其受体结合后,通过多种途径参与免疫调节过程,包括p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,p38MAPK),c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2),腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、磷脂酰肌-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)等途径。全基因组关联研究(genome wide association study,GWAS)发现脂联素相关基因是RA的易感基因,脂联素基因和脂联素受体基因多态性可能会通过影响脂联素及脂联素受体的表达,进而对RA的发病产生影响,但目前有关这方面的报道尚未出现。目的探索脂联素和脂联素受体基因单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism,SNP)与RA患病风险之间的关联,结合收集到的资料分析其与疾病活动情况的关联。同时,检测部分患者血浆脂联素表达情况,分析其与各位点多态性之间的关系。方法采用病例对照研究设计,对收集到的617例RA患者和639例健康对照标本使用Fluidigm 192.24系统TaqMan技术进行基因分型分析,采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测95例RA患者和95例年龄、性别匹配的健康对照血浆中脂联素的表达,采用χ2检验、logistic回归分析、非参数检验等方法进行统计分析。检验水准α=0.05。结果(1)脂联素和脂联素受体基因多态性与RA易感性的关联:脂联素基因rs266729、rs2241766、rs2082940、rs1063539位点和脂联素受体基因rs7539542、rs12342位点的基因型频率和等位基因频率在RA患者和健康对照之间的差异均无统计学意义(均有P0.05),同时其显性模型、隐性模型在RA患者和健康对照之间的分布差异也均无统计学意义(均有P0.05),进一步调整年龄、性别后,分布差异也均无统计学意义(均有P0.05)。(2)脂联素、脂联素受体基因多态性与RA患者临床特征及实验室指标的关系:脂联素基因rs1063539位点GG基因型频率在抗环瓜氨酸肽抗体(anti-citrullinated protein antibodies,ACPA)阳性的女性患者中高于ACPA阴性患者(χ~2=6.416,P=0.040)。(3)脂联素基因多态性的单倍型分析:4个脂联素基因位点构建的CTGC、CTGG、TGCC 3个主要的单倍型在RA患者和健康对照之间的分布差异均无统计学意义(均有P0.05)。(4)脂联素在RA患者和健康对照血浆中的表达水平:病例组血浆脂联素表达水平低于对照组(12.83±5.50 vs.16.72±10.87μg/ml),差异有统计学意义(t=3.116,P=0.002)。RA患者ACPA阳性组和ACPA阴性组、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)阳性组和RF阴性组、高活动组和相对不活动组血浆脂联素表达水平差异均无统计学意义(均有P0.05),进一步分析RA患者血浆脂联素水平与补体3(complements 3,C3)、补体4(complements 4,C4)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、体质指数(body mass index,BMI)及病程的相关性,结果表明脂联素与上述临床指标均无统计学关联(均有P0.05)。(5)脂联素基因多态性与血浆脂联素表达水平的关联:脂联素基因rs266729、rs2241766、rs2082940、rs1063539位点和脂联素受体基因rs7539542、rs12342位点与RA患者的血浆脂联素水平均无统计学关联(均有P0.05)。结论脂联素基因rs266729、rs2241766、rs2082940、rs1063539位点和脂联素受体基因rs7539542、rs12342位点多态性与RA的遗传易感性可能无关,但脂联素基因rs1063539位点与RA女性患者的ACPA可能有关。脂联素在RA患者血浆中的表达水平下调,且上述6个位点多态性与血浆脂联素水平均无统计学关联。
【图文】：

技术路线Fig1Thetechnicalapproach

安徽医科大学硕士学位论文287 人，阳性人数有 145 人，阳性率为 50.52%。病例间彼此互相独立，病例和对照均为汉族人。表 4 研究对象一般人口学特征Tab 4 General demographic characteristics of the study subjects人口特征 病例组 (n=617) 对照组 (n=639) t/χ2值 P 值年龄（岁） 52.10±12.93 51.35±14.32 0.981 0.327性别（男/女） 98/519 131/508 4.489 0.034BMI（kg/m2） 22.36±3.17 - - -病程（年） 8.29±7.83 - - -注：BMI，body mass index，，身体质量指数。采用 Fluidigm EP1 对脂联素基因的 rs266729、rs2241766、rs2082940、rs1063537 和 rs1063539 位点和脂联素受体基因的 rs7539542 和 rs12342 位点进行基因分型研究。基因分型结果，见图 2～13。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R593.22

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本文编号：2674445