VEGFB脂肪组织特异性抑制对能量代谢的影响

发布时间：2020-06-15 23:00

【摘要】：肥胖症是一种慢性流行病,并且全世界的发病率不断增加。肥胖是由于脂肪过度积累而造成的。机体内的脂肪组织主要分为两种,一种是负责储存能量的白色脂肪,一种是负责产生热量的棕色脂肪,而肥胖主要是白色脂肪和棕色脂肪比例的失衡。研究发现,血管内皮生长因子B(VEGFB)与能量代谢密切相关,许多文章中也报道VEGFB的敲除会导致生物体出现发胖以及代谢减缓等现象,但是,脂肪组织VEGFB对能量代谢有何影响,敲除是否会引起肥胖,尚不清楚。研究脂肪组织特异性抑制VEGFB在脂质代谢中的作用,做为本实验的重点,具有重要理论意义和临床应用价值。本论文采用最新的Crispr-dcas9系统,将脂肪组织特异性的启动子AP_2和Adiponectin与dcas9连接在一起,在Vegfb启动子下游,即第一个外显子区域选择两个sgRNA靶位点,由U6启动子带动,利用显微注射技术,构建了脂质组织特异性抑制VEGFB的两种小鼠模型,以研究VEGFB在脂肪组织中的作用。首先在脂肪组织发育方面研究发现,当只有脂肪组织中的VEGFB被抑制时,与白色脂肪发育相关的基因Leptin和Resistin的表达量升高,而棕色脂肪特异性的基因Ucp1,Bmp7和Prdm16等的表达量下降。同时,在摄食量几乎一致的情况下,转基因小鼠的体重会明显高于野生型小鼠。对小鼠进行解剖发现,转基因小鼠生殖腺白色脂肪重量明显重于野生型。的表达水平降低。同时,当食物摄入量几乎相同时,转基因小鼠的体重显着高于野生型小鼠。解剖小鼠并发现转基因小鼠中性腺白色脂肪的重量显着高于野生型。脂肪组织H E染色显示转基因小鼠中的白色脂肪显得更白,棕色脂肪出现白色。并且细胞的体积大于野生型的体积,并且相同区域中的细胞数量显着减少。实验结果说明,在脂肪组织中特异性抑制VEGFB,通过调节脂肪组织发育相关基因表达的改变,导致脂肪组织能量代谢下降,脂肪组织朝着白色化发育。其次在能量代谢方面,在脂肪组织中特异性抑制VEGFB后,脂肪酸转运蛋白3(FATP3)在白色脂肪中明显升高,在棕色脂肪中的表达下降,从而使脂肪酸朝着白色脂肪积累,而棕色脂肪也朝着白色脂肪进行转化。体温测定发现转基因小鼠体温略低于野生型,与代谢能力下降,能量趋于积累相一致。研究证实,通过脂肪组织特异性抑制VEGFB,可以调节脂肪组织的能量代谢能力,并不会对机体产生病理上的重大影响。脂肪组织特异性抑制VEGFB与全身性敲除VEGFB的效果基本一致,对于治疗肥胖以及代谢性相关疾病具有重要意义,局部调控VEGFB通路进行针对治疗,比全身性抑制副作用会更小,研究结果为靶向药物治疗肥胖及相关疾病提供了极其重要的理论依据。
【学位授予单位】：东北师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R589.2
【图文】：

得到一种糖基化多肽性分泌因子。它是一种蛋白质，并且能促血管内皮生长因子(VEGF)[50]。随后证实这两种物质是同一蛋受体可以控制血管的生成，并且最近的研究显示，VEGF 家族中 起 着 至 关 重 要 的 作 用 。 VEGF EGFB,VEGFC,VEGFD,PIGF[51,52]。它的受体包括VEGFR1，VEGNRP-2[53,54]。它们的关系如（图 1）所示

演一个关键的角色。然而,机制中这些血管生成GFR1,调节脂肪形成和生热作用尚未明确。在过增加VEGFR2 和VEGFA的生物利用度来炎症和扭转高脂肪的饮食引起的代谢并发症和EGFA 诱导血管生成实验中，通过增强血管分抗[69]。然而,系统中的机制可以导致 VEGFA 生这个问题，就是在脂肪组织中选择性地激活 进展，通过加入 VEGFB, 取代 VEGFA 和 V于心脏,它通过刺激冠状动脉血管化和重组缺过心脏的供血来调节代谢[71]。为了解决这些问的 VEGFB 的含义。他们表明 rAAV 病毒可 亚型的过表达，导致脂肪组织的血管生成增健康[72]。但是 VEGFB 亚型增加可以显著的影 VEGFA 和随后 VEGFR2 激活，这增强了血管fr1 基因的删除，观察与 Vegfb 基因过表达,共

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本文编号：2715127