CD160等共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达研究

发布时间：2020-07-02 00:33

【摘要】：第一部分共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达目的:自身免疫疾病包括一系列发生在不同器官和组织中的复杂的疾病,在其发病过程中异常的免疫应答反应可导致正常人体器官或组织受到自身免疫攻击并产生功能损害。尽管目前在自身免疫疾病的危险因素和治疗方面的研究都取得了相当大的进展,然而大多数自身免疫疾病的发病机制仍未完全明确。共信号分子包括共刺激和共抑制分子,在调节免疫应答反应中起重要作用。共信号分子在自身免疫疾病中的作用尚未明确,本研究拟通过结合运用生物信息学研究和临床样本验证研究分析共刺激和共抑制分子在自身免疫疾病中的异常表达情况。方法:我们通过检索基因表达集合数据库(Gene expression omnibus,GEO)获取常见自身免疫疾病患者外周血全基因组表达谱数据集,共包括19个芯片数据集和6个RNA测序数据集,然后采用稳健排序整合(Robust rank aggregation,RRA)方法整合分析了54个共刺激和共抑制基因在这些自身免疫疾病中的表达情况。我们进一步收集临床样本对异常表达最显著的基因进行了验证。结果:RRA整合分析结果表明CD160是自身免疫疾病中异常表达最显著的基因(校正后P=5.9E-12),其次是CD58(校正后P=5.7E-06)和CD244(校正后P=9.5E-05)。验证研究中RRA整合分析结果仍提示CD160是自身免疫疾病中异常表达最显著的基因(校正后P=5.9E-09)。我们进一步通过验证研究确认CD160的异常表达在包括Graves病(Graves'disease,GD)在内的多种自身免疫疾病中具有统计学意义(P0.05),并且CD160对这些自身免疫疾病有一定的诊断意义。流式细胞术发现CD160在GD患者外周血CD8+T细胞表达水平明显降低(P=0.002),从蛋白表达水平上证实了CD160在GD中的异常表达。结论:本研究证明CD160是自身免疫疾病中异常表达最显著的共信号分子。靶向CD160相关通路的治疗策略可能是治疗自身免疫疾病新的有效途径。第二部分CD160基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究目的:自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid diseases,AITD)是一种常见的内分泌自身免疫疾病。近期研究表明,CD160/HVEM/LIGHT/BTLA信号通路可能参与了自身免疫疾病的发生和进展,但CD160基因多态性与AITD的遗传关联研究尚未见报道。本研究旨在评价CD160基因多态性与AITD遗传易感性的相关性。方法:本研究共招募AITD患者1017例(其中GD 634例,桥本甲状腺炎383例),健康对照856例。通过logistic回归分析计算比值比(Odds ratio,OR)及95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)。利用Hi-SNP高通量基因分型技术检测CD160基因单核苷酸多态性多态性位点(Single nucleotide polymorphisms,SNPs),包括rs744877和rs3766526两个位点。结果:rs744877位点的基因型分布和等位基因频率在GD患者与健康对照之间具有明显的统计学差异,P值分别为0.014和0.034。在校正年龄和性别前,CD160的rs744877位点与AITD在显性模型和附加模型中有显著相关关系,OR值分别为0.79(95%CI 0.66-0.95,P=0.013)和0.77(95%CI 0.64-0.94,P=0.008)。校正年龄和性别后,在显性模型和附加模型中也有显著相关关系,OR值分别为0.78(95%CI 0.65-0.95,P=0.011)和0.76(95%CI 0.63-0.93,P=0.007)。rs744877与GD在等位基因模型、显性模型和附加模型中也有明显相关性,OR值分别为0.84(95%CI 0.71-0.98,P=0.027)、0.74(95%CI 0.60-0.91,P=0.005)和0.72(95%CI 0.58-0.90,P=0.004)。本研究结果显示rs744877与桥本甲状腺炎无明显相关关系。此外,CD160的rs3766526位点与GD和桥本甲状腺炎均无显著相关性。结论:我们的研究首次发现了CD160的rs744877位点与GD存在明显相关关系,并进一步证明CD160通路在GD发病机制中的重要作用。
【学位授予单位】：延安大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R593.2

【相似文献】