小剂量IL-2选择性促进Treg细胞生长诱导难治性类风湿关节炎患者自身免疫耐受

发布时间：2020-08-31 13:44

　　目的:1.比较难治性类风湿关节炎(refractory rheumatoid arthritis,RRA)患者和健康对照者外周血淋巴细胞亚群。2.对比传统改善病情抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDS)治疗方法与小剂量IL-2疗法对RRA患者外周血淋巴细胞亚群的影响。3.分析传统DMARDS联合小剂量IL-2治疗RRA患者的有效性。4.评价DMARDS联合小剂量IL-2治疗RRA患者的安全性。方法:1.选取41例RRA患者和40例健康人,用流式细胞技术检测其外周血淋巴细胞亚群的绝对计数,并收集RRA患者的年龄、性别、病程、血常规、肝肾功能等一般临床资料进行比较,同时收集患者DAS28评分、压痛关节数(tender joint count,TJC)、关节肿胀数(swollen joint count,SJC)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等疾病活动指标。2.将41例RRA患者,随机分成年龄、性别、病程和疾病活动情况都相匹配的2组,一组(n=15)接受传统的DMARDS治疗;另一组(n=26)在传统治疗的基础上,连续5天皮下注射50WIU单位的重组人IL-2。3.检测传统治疗组和小剂量IL-2治疗组患者治疗前外周血中的总T细胞、B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞及Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞;同时比较传统DMARDS联合小剂量IL-2治疗前后的淋巴细胞亚群的变化。4.比较传统治疗组和小剂量IL-2治疗组患者治疗前后DAS28评分、TJC、SJC、ESR、CRP等疾病活动指标。5.对比传统治疗组和小剂量IL-2治疗组患者治疗前后的血常规、肝肾功能,同时记录分析小剂量IL-2治疗过程中的不良反应。结果:1.RRA的平均年龄为55.1±13.83岁,女性占比为68.3%,与正常人的50.9±9.49岁和67.5%相比,无统计学差异(P0.05)。2.与正常人相比,RRA患者的外周血淋巴细胞中的B细胞、NK细胞的绝对计数低于正常人(P0.05),Treg细胞计数也明显降低(P0.001),Th17/Treg比值较正常人相比显著升高,具有统计学意义(P0.01)。3.与治疗前相比,接受小剂量IL-2治疗的RRA患者的总T、B、CD4+T细胞、Th17和Treg细胞等诸多淋巴细胞亚群的数目均明显增加(P0.05),但由于Treg细胞增长的速度远远高于Th17细胞,至使Th17与Treg的比值有所回降至正常(P0.05)。4.传统治疗组与小剂量IL-2治疗组的RRA患者在治疗前的疾病活动状况相当(P0.05),治疗后IL-2治疗组患者的DAS28评分、TJC、SJC等疾病活动指标明显优于传统治疗组(P0.05)。5.给予小剂量IL-2治疗后,2例患者皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛,1例患者出现轻度发热、乏力。小剂量IL-2治疗组患者与传统治疗组相比,血常规、肝功能(丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶)、肾功能(尿素氮、肌酐)无统计学差异(P0.05)。结论:1.RRA患者自身免疫状态的紊乱主要表现为Treg等免疫细胞减少的外周淋巴细胞亚群的异常。2.小剂量IL-2可促进患者诸多淋巴细胞亚群的增殖,其可相对特异地刺激Treg细胞的生长,重塑以Th17/Treg为主的淋巴细胞平衡。3.小剂量IL-2在诱导和恢复RRA患者自身免疫耐受、快速改善其临床症状的过程中是安全有效的。
【学位单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R593.22
【部分图文】：

散点图,淋巴细胞亚群,散点图,亚群

图 1：传统治疗组(15 例)和 IL-2 治疗组(26 例)在治疗前外周淋巴细胞亚群散点图。其中蓝色Non-IL-2 Group 代表传统治疗组，红色 IL-2 Group 为小剂量 IL-2 治疗组。A 为总 T、B、CD4+T、CD8+T、NK 及总体淋巴细胞计数散点图；B 为各细胞 C D4+T 亚群的散点图及 Th1/Th2 和 Th17/Treg 比值的散点图。2.4 RRA 患者在 IL-2 治疗前后外周淋巴细胞亚群计数变化情况共有 26 例 RRA 患者接受了连续 5 天的 50WIU/天的小剂量 IL-2 皮下注射。治疗

散点图,亚群,治疗前后,小剂量

图 2：26 例 RRA 患者在接受小剂量 IL-2 治疗前后外周淋巴细胞亚群比较的散点图。由 A 可知经过IL-2 治疗后的患者的 T、B、CD4+T 及总体淋巴细胞数目均有所增加；由 B 可知治疗后的患者 Th2、Th17、Treg细胞数目明确升高，Th17/Treg 比较下降。* P<0.05， ** P< 0.01，*** P< 0.001。

细胞分布,小剂量,患者,不同表达

图 3：小剂量 IL-2 治疗前（A、B 和 C）和治疗后（D、E 和 F）患者 Th17 和 Treg 细胞的流式细胞图。其中 A 和 D 为不同表达水平 CD4 和 CD25 的 T 细胞的细胞分布；B 和 E 中的 R3 区域为 CD4+CD25+Foxp3+三标阳性的 Treg 细胞，可见 IL-2 治疗后的 Treg 细胞数目明显增加；C 和 F 不同表达水平 CD4 和 IL-17 的 T 细胞的细胞分布，可见 IL-2 治疗后的 CD4+IL-17+ Th17 细胞升高。2.5 接受不同治疗方案的 RRA 患者在治疗前后的疾病活动状况比较

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