Akkermansia muciniphila改善肥胖小鼠中骨骼肌胰岛素抵抗的机制研究

发布时间：2020-10-20 11:34

　　 2型糖尿病由于受遗传和环境因素影响而十分复杂,这也使得2型糖尿病成为世界面临的主要公共健康问题。2型糖尿病与肥胖之间的关系基础是肥胖造成的胰岛素抵抗[1]。骨骼肌胰岛素抵抗在全身胰岛素抵抗中占有重要地位。在正常状态下,骨骼肌作为机体维持全身葡萄糖稳态的最重要器官[2,3],大约负责人体胰岛素刺激的全身葡萄糖摄入和消耗的80%[4,5]。而且更为重要的是,骨骼肌胰岛素抵抗出现的时间要远远早于胰岛素抵抗导致的2型糖尿病临床期。在出现高糖血症和β细胞衰竭数十年前,机体就出现了骨骼肌胰岛素抵抗[6]。所以早期发现机体骨骼肌胰岛素抵抗并进行干预,能够在2型糖尿病的防治过程中发挥重要作用。研究人员发现肠道疣微菌门的粘液分解细菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,Akk)与胰岛素抵抗存在密切相关性。Akk与研究对象的空腹血糖呈负相关,而且,Akk灌胃处理的小鼠胰岛素抵抗相对于对照组得到改善[12],所以Akk在改善胰岛素抵抗方面有积极作用。同时,Akk能够改善肠道屏障的功能,减少LPS进入循环,缓解高脂饮食诱导的内毒素血症。LPS能通过激活Toll样受体4(Toll-Like Receptor 4,TLR4)的激活是胰岛素抵抗发生的重要因素,LPS能通过激活TLR4而引发胰岛素抵抗[7]。因此,我们猜测Akk可能通过减轻骨骼肌中的炎症反应,从而缓解肥胖个体的胰岛素抵抗,这可为2型糖尿病的预防提供新途径。1研究目的:1.1研究Akk能否改善肥胖诱导的胰岛素抵抗。1.2研究Akk改善肥胖小鼠骨骼肌胰岛素抵抗的机制。2方法2.1本次实验使用的40只雄性小鼠C57BL/6,随机分成4组,分别是:高脂饮食+Akk组,高脂饮食+PBS组,普通饮食+Akk组,普通饮食+PBS组;Akk灌胃给予1.4×109CFU/0.2ml/只/天的剂量,对照组给予相同体积的PBS灌胃。整个实验过程为12个月;2.2测定小鼠的空腹血糖,进行口服糖耐量实验;2.3检测小鼠血清中游离脂肪酸的浓度;2.4检测小鼠肌肉组织中游离脂肪酸的含量;2.5检测小鼠肌肉组织中IL-6,IL-10,TNF-α含量;2.6统计学分析。3结果3.1 Akk能够缓解肥胖诱导的胰岛素抵抗。3.2 Akk没有缓解高脂饮食小鼠的体重增加。3.3 Akk没有降低血清和肌肉组织中游离脂肪酸的含量。3.4 Akk能减少肌肉组织中的促炎症细胞因子TNF-α。4结论4.1Akk:缓解肥胖诱导的胰岛素抵抗可能不是通过减轻体重实现的。4.2Akk可能无法通过降低血清游离脂肪酸缓解骨骼肌胰岛素抵抗。4.3Akk能够通过降低部分促炎细胞因子缓解肌肉组织炎症状态。
【学位单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R587.1;R589.2
【部分图文】：

液灌胃后的第１５分钟、第３０分钟、第６０分钟、第１２０分钟进行血糖检测。血??糖测定结束后按压小鼠尾部止血后将小鼠放回小鼠笼，恢复小鼠自由进食。??１．２．７统计方法：各组小鼠血糖的差异使用重复测量双因素方差分析（图１－１）或单??因素方差分析（１－２，?１－３）分析。数值显示平均数土标准差（ｍｅａｎ士ＳＥＭ），??组间差异的比较使用Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法。配图（图１－１，１－２，１－３）是使用ＧｒａｐｈＰａｄ??Ｐｒｉｓｍ?６软件制作，星号＊表明两组小鼠测定数值之间存在显著差异，即＊Ｐ＜０．０５，??＊＊Ｐ＜０．０１，?＊＊＊Ｐ＜０．００１〇??１．２实验结果??１．２．１小鼠口服糖耐量实验结果：??结果分析可见，在１０个月的差异化饮食和不同灌胃处理后，高脂饮食对照??组相较于普通饮食对照，其葡萄糖水平要高，而Ａｋｋ灌胃处理能够显著降低高脂??饮食小鼠口服糖耐量实验时的血糖水平；同时，糖耐量曲线下面积（ＡＵＣ值）??结果也发现

＾?０．８－???—－?■?ＨＦ－Ａｋｋ??１?Ｈｂ?＾９｜?「￣＊￣?■?ＮＤ－ＰＢＳ??Ｉ，０．６－?□?ＮＤ－Ａｋｋ??Ｌｌ．??ｏ．４－??Ｅ?■??Ｄ?ｌ??０?０．２－?■??（／）??〇〇ｌ＿＾￣＾￣＾￣??参?＾?＾?＾??／?，?＃?Ｚ??２－１?４组小鼠血清中ＦＦＡ的结果??组小鼠骨骼肌中ＦＦＡ的差异：??果显示四组小鼠之间的骨骼肌ＦＦＡ含量没有明显差异。并且，高脂通饮食也没有统计学差异。可能ＦＦＡ不是直接作用与骨骼肌产生胰以ＴＧ的形式聚集于肌肉细胞中，或者以ＴＧ中间代谢产物ＤＡＧ的岛素抵抗的作用。??－

〇?〇＿Ｌ＾—＾＾??参?＾?＾?＾??图３－３?４组小鼠肌肉组织ＩＬ－６的比较??３．２．４各组小鼠肌肉组织ＴＮＦ－ａ含量结果的比较：??如图所示：高脂饮食小鼠的肌肉组织中的ＴＮＦ－ａ含量相较于普通饮食组小??鼠，并没有增高，甚至平均值要低，但是两者之间没有统计学差异；但是普通??饮食组中，Ａｋｋ灌胃处理组的小鼠肌肉组织的ＴＮＦ－ａ水平要显著低于对照组??（Ｐ＜０．０１）；同样，在高脂饮食组，Ａｋｋ灌胃处理组的小鼠肌肉组织的ＴＮＦ－??ａ水平也显著低于对照组（ｐ＜０．００１）。所以，高脂饮食没有诱导小鼠肌肉组织??ＴＮＦ－ａ水平的升高。但是，Ａｋｋ灌胃处理的小鼠肌肉组织中ＴＮＦ－ａ含量都出??现下降，可能Ａｋｋ能够通过降低肌肉组织中的ＴＮＦ－?ａ缓解骨骼肌胰岛素抵抗。??４０－ｉ??＊＊?口?ＨＦ－ＰＢＳ??■?＾?１?■?ＨＦ－Ａｋｋ??３０－?ｉ?１??＾?■?ＮＤ－ＰＢＳ??ｇ）?〇?ＮＤ－Ａｋｋ??＾?２〇￣?ｂＢｉ?Ｉ??ａ??ｚ??？－?１０－?■??＾＾??，???．９＾?＾??务?＾?４＞?＾??图３－４
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本文编号：2848627