第一部分血浆D-二聚体水平在ANCA相关性血管炎肾受累中的临床意义研究背景与目的:抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一组以小血管纤维素样坏死为特征的自身免疫性疾病,可累及全身多个系统,进展凶险。早期关注AAV疾病的活动情况并予以及时的治疗可显著改善患者的预后。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和白介素-6(interleukin 6,IL-6)是反映AAV疾病活动性的指标,但灵敏度和特异度不高,临床应用较局限。BVAS评分是评估AAV疾病活动性的常用工具,但易受评判者主观因素影响。新近研究发现,AAV患者静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)的发病风险较高,预后不良,及时有效的干预,特别是在疾病发生后的第一年,尤为重要。D-二聚体是交联纤维蛋白水解后产生的特异性降解产物,是继发性纤溶亢进的标志物,其循环水平升高已广泛用于判断血栓栓塞形成风险的生物学标志物。近年来,D-二聚体在自身性免疫疾病中的作用逐渐成为人们关注的焦点。研究报道,在类风湿性关节炎(rheumatic arthritis,RA)患者滑膜液和血清中D-二聚体水平显著增加,且增高的D-二聚体能在一定程度上反映疾病的活动度和评估患者预后。又有证据显示,循环D-二聚体水平与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者的疾病活动度以及肾损害的严重程度有关,是评估SLE活动度的新型标志物。而D-二聚体是否也参与了AAV致病过程尚不清楚。本研究回顾性分析2014年5月至2017年11月在我院肾活检确诊的50例AAV肾损害患者,比较不同D-二聚体水平AAV患者的临床病理特征,进一步探讨D-二聚体在AAV中的临床意义。研究方法:纳入2014年5月至2017年11月于陆军军医大学新桥医院肾内科穿刺活检确诊为AAV肾损害的患者50例,收集其临床及肾脏病理资料。诊断标准:符合2012年美国Chapel Hill Consensus Conference(CHCC)系统性血管炎诊断标准及1999年美国风湿病学血管炎诊断标准。以血浆D-二聚体水平的中位数(3.17mg/L FEU)为截点值将AAV患者分成高、低水平两组,比较两组患者的一般资料及生物学特征、肾脏病理资料及生存预后,并进行D-二聚体水平与临床指标的相关性分析,通过ROC曲线比较血浆D-二聚体、血清CRP、血清IL-6水平评估AAV患者活动性的诊断效能。研究结果:1.D-二聚体高水平组AAV患者C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)水平及BVAS评分高于D-二聚体低水平组(P值分别为0.001、0.015、0.055),24小时尿蛋白定量、血清白蛋白(albumin,Alb)低于D-二聚体低水平组(P值分别为0.031、0.006);2.血浆D-二聚体水平与BVAS(r=0.322,P=0.022)、CRP(r=0.573,P0.001)、IL-6(r=0.341,P=0.015)、TNF-α(r=0.343,P=0.015)呈正相关。3.ROC曲线分析显示,血浆D-二聚体水平评估AAV患者活动性的AUC为0.707,P=0.174,95%CI(0.471,0.942);血清CRP水平评估AAV患者活动性的AUC为0.700,P=0.198,95%CI(0.491,0.900);血清IL-6水平评估AAV患者活动性的AUC为0.633,P=0.381,95%CI(0.463,0.803);4.两组患者间肾小球总数、正常肾小球的百分比、球性硬化发生率无显著性差异(P0.05);相较于高组患者,D-二聚体低水平组中球性硬化百分比较高(P=0.002),新月体形成的患者数量较少(P=0.247)。D-二聚体高水平组中细胞性新月体形成的患者数较低水平组多(P=0.017),且百分比高于低水平组(P=0.027)。两组间纤维性新月体形成无统计学差异(P0.05);5.血浆D-二聚体评估AAV患者有无新月体的AUC为0.699,P=0.076,95%CI(0.448,0.951);进一步对新月体种类进行分层分析,发现评估细胞性新月体的AUC为0.755,P=0.010,95%CI(0.559,0.952);评估纤维性新月体的AUC为0.470,P=0.731,95%CI(0.304,0.636)。6.Kaplan-Meier生存分析显示两组间的肾脏累积生存率无显著性差异(P=0.392)。结论:1.AAV患者血浆D-二聚体水平与BVAS、CRP、IL-6、TNF-α成正相关;2.血浆D-二聚体水平评估活动性AAV患者的诊断效能高于血清CRP和IL-6;3.血浆D-二聚体水平可间接反映组织病理损伤的活动性,尤其是对细胞性新月体形成具有一定预测价值,临床上关注其血栓形成风险的同时,应高度警惕病变组织的活动性。4.血浆D-二聚体有望成为评估AAV疾病活动性的标志物。第二部分Sox2在ANCA相关性血管炎肾受累中的表达及意义研究背景与目的:肾脏受累是AAV快速进展的主要原因之一,可发生在半数以上AAV患者,表现为寡免疫复合物新月体肾炎。若未能及时治疗,可在短时间内发生迅速进展不可逆转的肾功能衰竭,1年死亡率高达80%。Sox2是哺乳动物胚胎发育时期不可缺少的转录调节因子,主要参与胚胎干细胞的自我更新以及内胚层、外胚层的形成。研究表明,Sox2可与转录因子c-Myc、Klf4、Oct-4共同作用将已分化的体细胞重新编程为诱导多能干细胞(Induced pluripotent stem cells,i PSCs),使其具有自我更新和多向分化潜能,被称为体细胞转分化过程中的分子“变阻器”,在再生医学领域中受到广泛关注。已有研究报道Sox2在多种人体组织中异常表达,促使已分化成熟的体细胞干细胞化,并通过形成级联放大效应,参与包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的恶性增殖、侵袭、转移,被视为“致癌性转录因子”。但Sox2在肾脏组织中的研究较少。同时,研究发现当机体受到感染时,Sox2可以充当模式识别受体的角色,通过其高迁移率族蛋白(HMG)结构域直接识别外来细菌DNA,参与机体的固有免疫应答,这一突破性的发现为Sox2可能参与免疫疾病的发病过程提供了初步线索。AAV是一种进展迅速自身免疫疾病,目前尚未发现有关Sox2在AAV中的报道。本研究初步分析了Sox2在AAV患者肾脏组织中的表达情况,探讨了Sox2在AAV中可能参与的致病环节,为进一步探讨Sox2参与AAV可能的致病环节提供前期基础。研究方法:纳入2012年2月-2018年3月期间于陆军军医大学新桥医院肾内科住院并行肾活检明确为AAV的患者肾组织标本11例,通过电子病历系统收集患者的临床资料。诊断纳入标准同前。收集正常对照组7例,标本来自我院泌尿外科肾癌患者的癌旁正常肾组织。通过免疫组化方法检测Sox2在AAV患者及正常对照组的表达情况,采用双重免疫荧光染色检测Sox2与肾小球壁层上皮细胞标记物Claudin 1的共表达情况,并进行Sox2与临床指标的相关性分析。研究结果:1.AAV患者的肾脏组织中Sox2的表达量显著高于正常对照组(P=0.002);主要位于细胞性新月体中;2.双重免疫荧光染色显示在细胞性新月体中,Sox2与肾小球壁层上皮细胞标记物Claudin 1共表达;3.相关性分析显示肾脏组织中Sox2的表达量与D-二聚体(r=0.780,P=0.039)、IL-6(r=0.877,P=0.004)、CRP(r=0.910,P=0.002)、ESR(r=0.669,P=0.034)呈正相关。结论:1.肾组织Sox2表达水平与ESR、CRP、IL-6、D-dimer水平呈正相关,提示其在疾病活动性中的作用;2.Sox2可能通过调控PECs活化,促进新月体的形成。
【学位单位】：中国人民解放军陆军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R593.2
【部分图文】：
DD-二聚体水平平与患者临床床指标的相关关性分析
-二聚体、CRP及IL-15-6水平评估活活动性AAV患者的ROCC曲线
图 3 典型肾小球病理改变（HE×200）A 正常肾小球； B 细胞性新月体； C 纤维性新月体； D 球性硬化；1.3.4.2 D-二聚体评估 AAV 患者新月体形成的诊断效能ROC 曲线分析显示，血浆 D-二聚体评估 AAV 患者有无新月体的 AUC 为 0.699，P=0.076，95% CI（0.448，0.951）；进一步对新月体种类进行分层分析，发现评估细胞性新月体的 AUC 为 0.755，P=0.010，95% CI（0.559，0.952）；评估纤维性新月体的 AUC为 0.470，P=0.731，95% CI（0.304，0.636），详见图 4。
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