N-（Z）-9-十八烯基-2-丙磺酰胺对Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗的改善作用及机制研究

发布时间：2020-12-12 17:15

　　Ⅱ型糖尿病（T2DM）一直是威胁人类健康的重大疾病,过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ（PPARα/γ）激动剂是近年来Ⅱ型糖尿病治疗药物研发的重要方向。N-（Z）-9-十八烯基-2-丙磺酰胺（N15）是实验室自主合成的新型PPARα/γ激动剂,本论文的研究目的即为探索N15对小鼠T2DM胰岛素抵抗的作用效果并明确作用机制,并对其安全性进行了探索,为Ⅱ型糖尿病临床治疗提供理论依据。本文采用连续低剂量腹腔注射链脲佐菌素（STZ）以及高脂高糖饮食（HFD+STZ）联合STZ诱导的T2DM小鼠模型进行体内药效评价,并通过棕榈酸（PA）诱导HepG2细胞建立胰岛素抵抗模型进行体外疗效评价;在安全性方面,进行了N15和吡格列酮进行了体外和体内肝毒性评价。结果表明:N15灌胃给药6周后,可显著降低T2DM模型小鼠空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平,改善葡萄糖和胰岛素耐受性,类似于吡格列酮;N15显著下调T2DM小鼠血清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平;体外药效结果显示N15可增加PA诱导后HepG2细胞的葡萄糖摄取量,抑制葡... 

【文章来源】：华侨大学福建省

【文章页数】：67 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

OEA和N15的化学结构

1.2 N15 合成过程igure1.2 The chemical synthesis process of N15.1.4. 立题依据N15，即 N-(Z)-9-十八烯基-2-丙磺酰胺，为油酰乙醇胺（OEA）类似物，改造可在增加 OEA 抗水解能力的同时不降低其生物活性即增强了口服吸收。研究表明，N15 和 OEA 均为 PPARα 内源性激动剂，对改善脂代谢紊乱具定作用，对糖尿病的治疗具有良好的实际意义。同时，N15 在激动 PPARα 础上具有激动 PPARγ 的效果，即为 PPARα/γ 双靶点激动剂。PPARγ 对糖代主要调节作用为抑制外周组织胰岛素抵抗，增加其对胰岛素的敏感性，改体糖耐量。同时 PPARγ 可与磷脂酰肌醇激酶（Phosphatidylinositol kinase 3I3K）信号转导途径相作用，调节亚基与胰岛素受体底物相结合，促进葡萄运体转位，增加外周组织对葡萄糖的吸收和摄取，从而达到降糖的目的。我们建立了“N15 具有改善 II 型糖尿病胰岛素抵抗作用”的假说，为验证

其中 FBG、FIns 于第 7 天开始显著降低 (图2.1A、B，P < 0.001)， HOMA-IR 于第 28 天开始显著降低 (图 2.1C，P < 0.001)。除第 7 及 14 天外 (图 2.1A，P< 0.05，P < 0.01)，200 mg/kg/d N15 给药组 FBG与模型组相比均无显著差异 (图 2.1A，P > 0.05)


本文编号：2912971