MKP-5-JNK/P38信号通路对胰岛β细胞糖脂毒性损伤的保护作用及机制研究

发布时间：2020-12-19 17:23

　　研究背景糖尿病是一种慢性代谢疾病,其中2型糖尿病的患病人数占糖尿病患病人群的90%以上,胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤是2型糖尿病最主要的病理生理机制。肥胖是诱发2型糖尿病的最主要的原因,有超过80%以上的2型糖尿病患者属于肥胖人群（BMI>35kg/m2）。机体处在肥胖状态时,体内脂肪细胞膨胀,会产生大量的游离脂肪酸,这些游离脂肪酸会诱导体内产生炎症并使炎症细胞产生大量的炎症因子与趋化因子,最终造成组织和系统性胰岛素抵抗,但游离脂肪酸诱导的胰岛β细胞损伤的分子机制还有待研究。丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK）参与调控体内多种应激反应。有研究表明MAPK家族可以通过调控内质网应激、炎症反应、胰岛素抵抗与胰岛素分泌等多种信号通路影响2型糖尿病的发病过程,但MAPK家族对糖脂毒性诱导的胰岛β细胞损伤的作用机制还未完全阐明。丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MAPK phosphatase,MKP）,可以通过特异性去除苏氨酸和酪氨酸的磷酸化负向调控MAPK的活化。MKP-5作为第三类MKPs,已经有文献报道MKP-5被干扰后,可以加剧白... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图３－１?ＨＦＤ小鼠胰腺组织中ＭＫＰ－５表达降低??２４??

一系列反应被称为未折叠蛋白反应（Ｕｎｆｏｌｄｅｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）?［｜１２］。与感??染了?Ａｄ－ＧＦＰ的ＭＩＮ６细胞比较，Ａｄ－ＭＫＰ５感染的ＭＩＮ６细胞中ＭＫＰ－５的表达??水平明显上升（图３－３Ａ）。进一步Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ结果显示，ＧＰ处理％后，ＭＩＮ６??细胞中的内质网应激相关蛋白ｐＩＲＥ－ｌａ和ｐｅＩＦ－２ａ表达水平明显升高，且??Ａｄ－ＭＫＰ５感染的ＭＩＮ６细胞中ｐＩＲＥ－ｌａ和ｐｅＩＦ－２ｃｔ表达水平低于Ａｄ－ＧＦＰ组。??ＧＰ处理９ｈ也可激活ｃａｓｐａｓｅ－１２，且激活状态一直维持到１２ｈ。与Ａｄ－ＧＦＰ组细??胞相比，在ＭＫＰ－５过表达的细胞中，未经ＧＰ处理和ＧＰ刺激９?ｈ后ｃａｓｐａｓｅ－１２??的活化水平均被抑制，然而这种抑制作用无法维持到１２?ｈ?（图３－３Ａ）。此外，??ＧＲＰ－９４，ＸＢＰ－ｌｓ，ＣＨＯＰ基因在ＧＰ束ＩＪ激后的ＭＩＮ６－ＰＣ细胞中表达量明显上调，??２６??

分析了干扰ＭＫＰ５表达对ＧＰ诱导的ＭＩＮ６细胞功能障碍的影响，??ＧＳＩＳ结果显示无论在正常糖浓度（２５ｍＭ）还是高糖浓（４０ｍＭ）刺激下，ＧＰ??均抑制了?ＭＩＮ６细胞的胰岛素分泌水平，这与图３－４Ｃ的结果一致。与ｓｉ－ＳＣ组??细胞相比，当ＭＫＰ－５的表达水平被下调后，ＧＰ对胰岛素分泌的抑制作用更加显??著（图３－６Ｂ）。与此同时，ｓｉ－ＭＫＰ５加剧ＧＰ对ＭＩＮ６细胞功能相关蛋白ｐＡＫＴ、??ＧＬＵＴ２的抑制作用（图３－６Ａ）。这些结果说明，下调ＭＫＰ－５的表达加剧糖脂毒??性诱发的ＭＩＮ６细胞功能紊乱。??３１??


本文编号：2926284