结缔组织相关基因与先天性脊柱侧凸的遗传学病因研究

发布时间：2021-01-09 09:08

　　研究背景:先天性脊柱侧凸（Congenital Scoliosis,CS）是青少年致残的主要原因之一,为患者家庭和社会带去了严重的负担。CS可作为合并症出现在许多遗传性结缔组织疾病（Hereditary Connective Tissue Disease,HCTD）中如马凡氏综合征,Ehlers-Danlos综合征,成骨不全症等。既往也有一些关联研究显示结缔组织相关基因对脊柱侧凸的致病有一定的相关性。因此,HCTD相关致病基因可能对CS的致病同样起着至关重要的作用。研究目的:1.建立CS患者队列,明确HCTD相关致病基因;2.对CS队列进行全外显子组测序,通过突变负荷检验筛选候选致病基因;3.初步验证候选基因的致病性,分析其可能的致病机制;4.通过对CS患者表型的整理,分析候选基因变异对表型的贡献。研究方法:1.通过确立入组和排除标准,在前期课题组研究的基础上继续建立和扩大CS患者和对照队列;2.通过基因本体论的方法确定HCTD相关致病基因;3.通过全外显子组测序对患者和对照进行基因检测分析,筛选出高致病性变异;4.通过突变负荷检验,分析HCTD相关致病基因对CS的贡献。通过亚组分析确... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：75 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．体节、椎体发育与部分调控基因??（引自?Ｇｉａｍｐｉｅｔｒｏ，ｅｔ?ａｌ．?Ｃｌｉｎｉｃａｌ?Ｍｅｄｉｃｉｎｅ?＆?Ｒｅｓｅａｒｃｈ，?２００３，?１?（２）：??１２５－１３６．）??

ＤＮＡ随机打碎为小片段后，并行地对数百万个ＤＮＡ小片段进行测序。进而通过生??物信息学分析将各个测序片段参考人类基因组序列拼接起来。人类基因组中的??３０亿个碱基中的每一个都进行了多次测序，高深度的测序可提供准确的数据并??检测出ＤＮＡ水平变异％９９］。??实验设计思路与技术路线??综上所述，脊柱侧凸的遗传学病因研究尚有许多亟待解决的问题，除了经典??的ＦＧＦ，Ｗｎｔ，Ｎｏｔｃｈ通路之外，ＥＣＭＳＣｓ基因也可能对脊柱侧凸的致病起到贡献。??本课题依托北京协和医院骨科、北京市骨骼畸形遗传学重点实验室以及ＤＩＳＣＯ国??际协作组（Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ?Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ?Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ?Ｓｃｏｌｉｏｓｉｓ?＆?Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ）??的优质病例资源和完善的遗传学研究平台，通过ＮＧＳ研究ＥＣＭＳＣｓ基因变异与脊??柱侧凸的相关性，并在此基础之上研究基因型－表型相关性。技术路线图如图２??所示。??

第一部分细胞外基质结构性基因单核苷酸变异与先天性脊柱侧??凸相关性研究??１．１．前言??在文献复习中，我们了解到部分ＥＣＭＳＣｓ与脊柱侧凸的致病有着相关性，??Ｈａｌｌｅｒ等［１°°］曾在青少年特发性脊柱侧凸队列中验证了?ＥＣＭＳＣｓ多基因突变负荷??的贡献，但其在ＣＳ中的贡献尚缺乏大规模队列研究。本部分实验旨在通过北京??协和医院骨科优秀的病例资源，借助北京市骨骼畸形遗传重点实验室完善的遗传??学研究平台，研究ＥＣＭＳＣｓ在ＣＳ队列中的多基因突变负荷贡献，进而通过亚组分??析确定可能的候选基因。这一部分实验的技术路线图如图１．?１所示。??

【参考文献】：
期刊论文
[1]先天性脊柱侧凸遗传学病因的研究进展[J]. 寇瑶,杜柏均,田静,祝勇.  中国脊柱脊髓杂志. 2016(07)
[2]青少年特发性脊柱侧凸的遗传机制研究现状及基因关系图[J]. 王伟,马君,李淑元,吴娴,胡斌,王笑峰,周许辉.  中国骨伤. 2015(09)
[3]青少年特发性脊柱侧凸患者顶椎关节突中Ⅰ型胶原的表达[J]. 钱文伟,邱贵兴,吴志宏,刘勇,王以朋,仉建国,翁习生,杨新宇.  中国医学科学院学报. 2005(02)



本文编号：2966368