胰高血糖素受体的信号转导机制研究
发布时间：2021-01-20 08:47
G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors,GPCRs）是人体中最大的膜蛋白家族,并且是很多人类疾病的药物靶标。GPCR被神经递质、荷尔蒙、生长因子和气味等胞外信号分子激活,与下游效应蛋白（G蛋白或阻遏蛋白arrestins）相互作用,完成信号转导,从而影响人体的生理活动。class B GPCR的天然配体为肽类荷尔蒙,与人类的多种慢性疾病（糖尿病、代谢性疾病,骨质疏松症和神经性疾病等）相关。该类受体的结构特点为,其与跨膜区（Transmembrane domain,TMD）相连的N端胞外区（Extracellular domain,ECD）分子量较大且具有三级结构。胰高血糖素受体（glucagon receptor,GCGR）是class B GPCR中的一员,与天然配体胰高血糖素（glucagon）结合调节体内血糖平衡,是2型糖尿病的重要药物靶标。尽管在2013年GCGR的TMD结构已被测定,但是由于全长class B GPCR构象的灵活性和多样性,其结构解析难度极大,一直是科学界研究的焦点和难点。同时,class B GPCR的ECD与TMD均参与肽类...
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：123 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
G蛋白偶联受体进化树
图 1. 2 不同 G 蛋白介导的信号通路14Figure 1.2 G protein-dependent signaling pathway14激活的 GPCR 除了与 G 蛋白相互作用15-20，还可与 G 蛋白偶联受体激酶（GRKs）和抑制蛋白（arrestins）相互作用21-27。GRK 家族包括 7 个成员，其中GRK4 在小脑、睾丸和肾脏中表达较少，而 GRK2、GRK3、GRK5 和 GRK6 在哺乳动物各组织中广泛表达。Arrestins分为 4 类，arrestin2（β-arrestin-1）和arrestin3（β-arrestin-2）表达广泛。GRKs 与 β-arrestins 通过脱敏、受体内吞、复敏或降解、传递信号等途径调节 GPCR 的信号通路。GRKs 能够磷酸化激活的 GPCR 碳末端的苏氨酸和丝氨酸，该磷酸化位点继而被 β-arrestins 识别结合，从而抑制受体与 G 蛋白结合。β-arrestins 与网格蛋白（clathrincoated pits）、小窝（caveolae）或其他裸露的囊泡（uncoatedvesicles）等相互作用从而导致受体发生内吞。除了使受体发生脱敏和内吞，GRKs 和 β-arrestins 也能够与各种信号蛋白，如原癌基
图 1. 3 GRK 和 β-arrestins 介导的信号功能28Figure 1.3 GRK- and β-arrestins-mediated signaling function281.4 GPCR 的结构研究进展由于 GPCR 的表达量低、在溶液中的构象不均一和极性表面较少，不利于晶体堆积，所以 GPCR 的结构研究一直具有挑战性。第一个 GPCR 的晶体结构是由 Palczewski 和他的同事们于 2000 年解析的牛视紫红质蛋白（rhodopsin）与 1顺-视黄醛的晶体结构29。2007 年，第一个体外重组表达的人源 GPCR——β2肾上腺素受体的结构被解析30。经过 GPCR 表达载体和表达系统的优化、稳定性和结晶实验的尝试和发展，GPCR 结构解析工作发展越来越快，被解析的 GPCR 结构数量越来越多。距今为止，超过 53 种不同 GPCR 的高分辨率结构已经被解析，包括 classA，B，C 和 F 四种不同种类的 GPCR。这极大的扩展了们对于配体识别和配体调节受体激活机制的认知。
本文编号：2988750
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市
【文章页数】：123 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
G蛋白偶联受体进化树
图 1. 2 不同 G 蛋白介导的信号通路14Figure 1.2 G protein-dependent signaling pathway14激活的 GPCR 除了与 G 蛋白相互作用15-20，还可与 G 蛋白偶联受体激酶（GRKs）和抑制蛋白（arrestins）相互作用21-27。GRK 家族包括 7 个成员，其中GRK4 在小脑、睾丸和肾脏中表达较少，而 GRK2、GRK3、GRK5 和 GRK6 在哺乳动物各组织中广泛表达。Arrestins分为 4 类，arrestin2（β-arrestin-1）和arrestin3（β-arrestin-2）表达广泛。GRKs 与 β-arrestins 通过脱敏、受体内吞、复敏或降解、传递信号等途径调节 GPCR 的信号通路。GRKs 能够磷酸化激活的 GPCR 碳末端的苏氨酸和丝氨酸，该磷酸化位点继而被 β-arrestins 识别结合，从而抑制受体与 G 蛋白结合。β-arrestins 与网格蛋白（clathrincoated pits）、小窝（caveolae）或其他裸露的囊泡（uncoatedvesicles）等相互作用从而导致受体发生内吞。除了使受体发生脱敏和内吞，GRKs 和 β-arrestins 也能够与各种信号蛋白，如原癌基
图 1. 3 GRK 和 β-arrestins 介导的信号功能28Figure 1.3 GRK- and β-arrestins-mediated signaling function281.4 GPCR 的结构研究进展由于 GPCR 的表达量低、在溶液中的构象不均一和极性表面较少，不利于晶体堆积，所以 GPCR 的结构研究一直具有挑战性。第一个 GPCR 的晶体结构是由 Palczewski 和他的同事们于 2000 年解析的牛视紫红质蛋白（rhodopsin）与 1顺-视黄醛的晶体结构29。2007 年，第一个体外重组表达的人源 GPCR——β2肾上腺素受体的结构被解析30。经过 GPCR 表达载体和表达系统的优化、稳定性和结晶实验的尝试和发展，GPCR 结构解析工作发展越来越快，被解析的 GPCR 结构数量越来越多。距今为止，超过 53 种不同 GPCR 的高分辨率结构已经被解析，包括 classA，B，C 和 F 四种不同种类的 GPCR。这极大的扩展了们对于配体识别和配体调节受体激活机制的认知。
本文编号：2988750
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