p38 MAPK在NTHi诱导的中性粒细胞哮喘中的作用及靶向干预研究

发布时间：2021-02-28 22:13

　　支气管哮喘是一种以慢性气道炎症为主要特征的异质性气道疾病。全世界约有3.34亿人罹患哮喘,其中中国哮喘患者高达3千多万人,是哮喘死亡率最高的国家之一。传统观念认为嗜酸性粒细胞在气道中的过度聚集是哮喘的典型特征,并认为Th1/Th2免疫失衡是哮喘发生发展的主要机制。但近年来研究发现,高达50%的哮喘患者气道内主要以中性粒细胞炎症为主。而且在前期研究中,我们已基于诱导痰细胞分类计数技术,提出了中性粒细胞哮喘的概念,并证实成人哮喘的急性发作主要以中性粒细胞炎症亚型为主。此类哮喘患者普遍存在着激素抵抗性,即使给予高剂量的激素类药物,仍不能有效控制其症状。虽然他们只占哮喘总人群的5%¹0%,但其治疗费用比例却高达哮喘相关医疗资源的50%左右,而且其发病机制尚未明确。大量研究发现,呼吸道合胞病毒、鼻病毒、肺炎衣原体以及流感病毒等呼吸道病原体感染是导致中性粒细胞哮喘发生的重要诱因,而且呼吸道病原体感染可导致气道中中性粒细胞数量的异常增高,伴随着哮喘症状的加重以及激素抵抗性的产生。不可分型流感嗜血杆菌（Nontypeable haemophilus influenzae,NTHi... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：155 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
ABSTRACT
英文缩略词表
第1章 文献综述
    1.1 哮喘
        1.1.1 哮喘流行病学概况
        1.1.2 中性粒细胞哮喘
        1.1.3 中性粒细胞哮喘的诱因
        1.1.4 中性粒细胞哮喘激素抵抗性的机制
        1.1.5 激素抵抗性哮喘的治疗现状
    1.2 呼吸道感染与哮喘发生发展的关系
        1.2.1 呼吸道感染与哮喘的关系
        1.2.2 呼吸道感染与哮喘激素抵抗性的关系
第2章 NTHi诱导的中性粒细胞炎症反应与TLR4-MyD88- p38 MAPK信号通路的活化有关
    前言
    2.1 材料与方法
        2.1.1 实验材料
        2.1.2 实验方法
    2.2 结果
        2.2.1 NTHi感染对小鼠死亡率的影响
        2.2.2 NTHi感染对小鼠肺功能的影响
        2.2.3 NTHi感染对小鼠肺组织中炎症的影响
        2.2.4 NTHi感染对小鼠BALF中中性粒细胞比例的影响
        2.2.5 NTHi感染对小鼠肺组织中Th17应答的影响
        2.2.6 NTHi感染对MAPK信号通路的影响
    2.3 讨论
第3章 MAPK信号通路在NTHi诱导的中性粒细胞哮喘中的作用
    前言
    3.1 材料与方法
        3.1.1 实验材料
        3.1.2 实验方法
    3.2 结果
        3.2.1 哮喘小鼠对NTHi的易感性增高
        3.2.2 NTHi感染导致哮喘小鼠AHR增高
        3.2.3 NTHi激发后感染加重了OVA小鼠的粘液蛋白分泌
        3.2.4 激发后NTHi感染导致哮喘小鼠肺组织中中性粒细胞炎症显著加重
        3.2.5 NTHi感染导致哮喘小鼠Th2应答转为Th17应答
        3.2.6 激发后NTHi感染诱导OVA小鼠p38 MAPK的高表达
    3.3 讨论
第4章 靶向抑制p38MAPK活性对NTHi诱导的中性粒细胞哮喘的治疗作用
    前言
    4.1 材料与方法
        4.1.1 实验材料
        4.1.2 实验方法
    4.2 结果
        4.2.1 SB203580剂量的筛选
        4.2.2 SB203580和DEX联合治疗可增强小鼠对NTHi的清除能力
        4.2.3 SB203580可有效改善小鼠的AHR
        4.2.4 联合SB203580和DEX治疗可显著降低肺组织中的炎症水平
        4.2.5 联合SB203580和DEX治疗可显著抑制Th17型应答
        4.2.6 联合SB203580/DEX可改善MUC5AC/MUC5B的分泌失衡
        4.2.7 联合用药可显著抑制p65 NF-κB的表达及其磷酸化
    4.3 讨论
第5章 结论
参考文献
作者简介及在学期间所取得的科研成果
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]我国城区门诊支气管哮喘患者疾病严重程度及合并症的调查分析[J]. 王文巧,林江涛,刘春涛,周新,王长征,黄茂,蔡绍曦,陈萍,林其昌,周建英,顾玉海,袁雅冬,孙德俊,杨晓红,杨岚,霍建民,陈卓昌,蒋萍,张捷,叶贤伟,刘辉国,唐华平,刘荣玉,张伟,胡成平,陈一强,刘晓菊,戴路明,周玮,黄奕江,许建英.  中国呼吸与危重监护杂志. 2019(01)
[2]哮喘患者气道炎症表型分布及肺功能分析[J]. 姚润伟.  广州医药. 2019(01)
[3]2017年慢性气道疾病防治研究进展[J]. 钟南山.  华西医学. 2018(01)
[4]Sputum interleukin-17 is increased and associated with airway neutrophilia in patients with severe asthma[J]. SUN Yong-chang, ZHOU Qing-tao and YAO Wan-zhen Department of Respiratory Medicine, Peking University Third Hospital, Beijing 100083, China (Sun YC and Yao WZ) Department of Respiratory Medicine, Beijing Hospital, Beijing 100730, China (Zhou QT).  Chinese Medical Journal. 2005(11)

博士论文
[1]不可分型流感嗜血杆菌在呼吸道感染中的免疫应答对细胞内受体TLR9在感染中的表达研究[D]. 吴晓虹.浙江大学 2012



本文编号：3056533