双靶向线粒体解偶联和丙酮酸脱氢酶安全有效改善高血糖症

发布时间：2021-03-23 20:59

　　以高血糖为主要特征的糖尿病已逐渐发展成为全球公共健康问题,持续高血糖会引发一系列严重的并发症,如心血管疾病、糖尿病肾病以及视网膜病变等,严重影响人类健康生活。糖尿病患者需长期服用降糖药物来控制血糖、避免或延缓并发症的发生发展。2,4-二硝基苯酚（DNP）,作为经典的线粒体解偶联剂,因其解偶联线粒体电子传递和ATP生成过程,于20世纪30年代被用于肥胖治疗。不幸的是在临床使用过程中,出现高热、高血钾、高乳酸血症甚至死亡等副作用,被迫退出市场。毒性机制研究发现DNP产生副作用主要体现在强解偶联活性导致脂肪酸过度动员进行氧化、引发热量产生过多导致体温过高、无氧糖酵解能力被提高用于弥补ATP不足引发乳酸释放。因此,我们提出科学假设:通过调节线粒体解偶联活性促进的无氧糖酵解转变成葡萄糖氧化,从而降低脂肪酸氧化水平,以此达到线粒体解偶联剂安全有效改善高血糖的目的。基于这一假设,我们对多个机制的细胞代谢调节剂与DNP的组合进行评估,发现了丙酮酸脱氢酶激活剂-二氯乙酸（DCA）。首先,在肌管细胞、肝细胞以及脂肪细胞上联用DCA和DNP,DCA可以在不影响DNP解偶联活性的条件下,显著抑制无氧糖酵解;体... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：159 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

2017年糖尿病患患者数全球分布

胃肠道细胞分泌细胞因子调控外周组织能量代谢

肠道菌群调控能量代谢过程


本文编号：3096418