Hcy与骨代谢疾病的相关性研究及防治现状分析
发布时间：2021-05-31 19:47
骨代谢疾病是全身性骨骼代谢疾病,是老年人高骨折率和高死亡率的重要原因,给世界带来沉重的经济负担和社会负担。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是蛋氨酸的中间代谢产物,当其人体空腹血浆浓度>15μmol/L时即可诱发高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia,HHcy）,是骨代谢疾病等慢性疾病的独立危险因素。已有研究显示HHcy与骨代谢疾病的发生和发展密切相关,并对其作用机制进行了系列研究且取得了一定成果。本综述对这些成果进行了系统分析并对HHcy相关骨代谢疾病的防治措施进行总结,为其后期的针对性防治提供科学依据。对Hcy诱发心脑血管疾病等慢性疾病的机制进行综合分析可知,Hcy主要通过破坏血管内皮中促凝血因子和抗凝因子之间的平衡状态、引起内膜损伤及促进氧化应激状态等促进动脉粥样硬化;通过破坏弹性蛋白纤维、增加胶原蛋白的产生和/或刺激平滑肌细胞的活性增加动脉硬度而诱导心脑血管疾病;通过促进炎症因子的表达等诱发阿尔兹海默症;促进肿瘤细胞快速增殖进而导致恶性肿瘤的发生。Hcy诱导以上慢性疾病的发生会增加骨代谢疾病的发病率和致死率,因此有必要对其进行有效的针对...
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
Hcy的体内代谢途径[5]
颂逋ü?粘Ｒ?成闳胫?螅?诩琢?氨酸腺苷转移酶的作用下与ATP相互作用转化为S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine，SAM）。SAM是许多甲基转移反应的的通用甲基供体，对于蛋白质、核酸、脂质和小分子物质如氨基酸等的甲基化十分重要。经过系列依赖于SAM的甲基化反应之后，SAM发生甲基转移，生成S-腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosylmethionine，SAH），随后SAH在水解酶的作用下去腺苷生成Hcy。Hcy含有一个巯基，是半胱氨酸的一个异种，在旁链部份硫醇基（-SH）前包含一个额外的亚甲基（-CH2-），其化学结构式见图1-2[6]。图1-2Hcy的化学结构式[6]Fig.1-2ChemicalstructuralformulaofHcy正常情况下，Met经系列分解代谢产生的Hcy会经转硫途径被不可逆地分解代谢或经由甲基化途径重新转化为Met。一方面，Hcy在以维生素B6为辅酶的胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβsynthase，CBS）的作用下与丝氨酸缩合转化为胱硫醚，随后转化为半胱氨酸并最终分解为胱氨酸、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）及硫酸盐。另一方面，再甲基化途径也是Hcy分解代谢的必不可少的途径，可以通过叶酸途径与非叶酸途径两条路径进行。食物中的叶酸经人体摄入后转化为四氢叶酸（Tetrahydrofolate，THF），随后THF在以维生素B6为辅酶的丝氨酸羟甲基转移酶（Serinehydroxymethyltransferase，SHMT）及以维生素B12为辅酶的5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）的系列催化作用下转化为5-甲基四氢叶酸（5-CH3-THF）。随后Hcy以5-CH3-THF作为甲基供体，在以维生素B12为辅酶的蛋氨酸合成酶（Methioninesynthase，MS）的催化作用下重新合成Met，此为叶酸途径。甜菜碱是肝脏中胆碱的氧化产物，Hcy可以以甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱同型半胱?
哈尔滨工业大学工程硕士学位论文172.3.2.Hcy与成骨细胞成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化，主要起源于多能的骨髓基质的间质细胞，是骨骼代谢及重建过程中重要的细胞类型。成骨细胞活性降低、分化程度降低以及细胞凋亡等都会对骨代谢产生负面影响。许多学者通过体内及体外实验研究Hcy与成骨细胞的相关性，表明HHcy会损害成骨细胞的功能以影响骨重塑，导致骨质疏松性骨折的风险增加。2.3.2.1.成骨细胞活性及分化程度MC3T3-E1细胞是一种来自新生小鼠颅盖的前成骨细胞系，具有稳定生长和无限传代的优势，被广泛用作研究骨代谢疾病的重要细胞模型。本课题组经过实验证明，在成骨分化诱导液的条件下100、200、500、1000μmol/LHcy处理48h后能够显著提高MC3T3-E1细胞活性促进其增殖（图2-2）。关于Hcy对成骨细胞分化能力的研究通过ALP活性的测定进行，结果见图2-3。由结果可知分化诱导液可以显著增强MC3T3-E1细胞的ALP活性，此结果与Américo-Da-SilvaLuan等的研究结果一致[149]。同时由图2-3可知，在诱导液作用下，100~1000μmol/LHcy作用细胞3d、6d和9d后ALP碱性磷酸酶活性显著降低(P<0.01)且呈剂量依赖性，对成骨MC3T3-E1细胞分化具有抑制作用，为了进一步验证Hcy对成骨细胞分化的影响，还需要测定其他分化相关指标如OCN、OPN等的变化情况。图2-1不同浓度Hcy对MC3T3-E1细胞形态的影响Fig.2-1EffectsofdifferentconcentrationsofHcyonthemorphologyofMC3T3-E1cells（注：A-control,B-Induced,C-50μmol/LHcyIN,D-100μmol/LHcyIN,E-200μmol/LHcyIN,F-500μmol/LHcyIN,G-1000μmol/LHcyIN，其中IN表示诱导液作用，倒置显微镜放大倍数为100x）3d6d9dABCDEFG
【参考文献】：
期刊论文
[1]川东北地区成年体检者血浆同型半胱氨酸分布及与生化指标的关系[J]. 杨尚瑜,邓健康,李雪,黄小娟,宋远坤,徐文莉. 四川医学. 2020(01)
[2]成骨细胞的功能与损伤和骨质疏松的防治[J]. 刘扬捷,龚晓健,王永庆. 药学与临床研究. 2019(03)
[3]原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J]. 夏维波,章振林,林华,金小岚,余卫,付勤. 中国骨质疏松杂志. 2019(03)
[4]维生素D、维生素B12和同型半胱氨酸水平与绝经后女性骨密度的相关性研究[J]. 陈婵. 中国骨质疏松杂志. 2019(02)
[5]OPG/RANKL/RANK系统与骨质疏松症关系的研究进展[J]. 李喆,曹寅生. 湖南中医杂志. 2018(08)
[6]骨质疏松性骨折药物治疗的研究进展[J]. 徐陆晨,李运峰. 中国骨质疏松杂志. 2017(07)
[7]吸烟与冠心病合并高血压患者血同型半胱氨酸及白细胞水平之间的关系[J]. 王嘉慧,韩秀. 医学与哲学（B）. 2017(04)
[8]骨代谢标志物在恶性肿瘤骨转移诊治中的应用[J]. 潘兴喜,杨文. 中华临床医师杂志(电子版). 2017(08)
[9]Impact and risk factors of post-stroke bone fracture[J]. Kang Huo,Syed I Hashim,Kimberley LY Yong,Hua Su,Qiu-Min Qu. World Journal of Experimental Medicine. 2016(01)
[10]中国骨质疏松性骨折诊疗指南(骨质疏松性骨折诊断及治疗原则)[J]. 邱贵兴,裴福兴,胡侦明,唐佩福,薛庆云,杨惠林,陶天遵,赵宇. 中华骨与关节外科杂志. 2015(05)
硕士论文
[1]同型半胱氨酸、骨质疏松与老年冠心病的相关性研究[D]. 索森森.新乡医学院 2017
[2]HCY与冠心病、高血压病的相关性研究[D]. 张琛涛.桂林医学院 2013
[3]叶酸对同型半胱氨酸诱导成骨细胞损伤的干预研究[D]. 李强.兰州大学 2009
[4]葛根素对同型半胱氨酸诱导的骨髓间充质干细胞损伤的干预研究[D]. 何柏林.兰州大学 2009
本文编号：3208865
【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
Hcy的体内代谢途径[5]
颂逋ü?粘Ｒ?成闳胫?螅?诩琢?氨酸腺苷转移酶的作用下与ATP相互作用转化为S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosylmethionine，SAM）。SAM是许多甲基转移反应的的通用甲基供体，对于蛋白质、核酸、脂质和小分子物质如氨基酸等的甲基化十分重要。经过系列依赖于SAM的甲基化反应之后，SAM发生甲基转移，生成S-腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosylmethionine，SAH），随后SAH在水解酶的作用下去腺苷生成Hcy。Hcy含有一个巯基，是半胱氨酸的一个异种，在旁链部份硫醇基（-SH）前包含一个额外的亚甲基（-CH2-），其化学结构式见图1-2[6]。图1-2Hcy的化学结构式[6]Fig.1-2ChemicalstructuralformulaofHcy正常情况下，Met经系列分解代谢产生的Hcy会经转硫途径被不可逆地分解代谢或经由甲基化途径重新转化为Met。一方面，Hcy在以维生素B6为辅酶的胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβsynthase，CBS）的作用下与丝氨酸缩合转化为胱硫醚，随后转化为半胱氨酸并最终分解为胱氨酸、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）及硫酸盐。另一方面，再甲基化途径也是Hcy分解代谢的必不可少的途径，可以通过叶酸途径与非叶酸途径两条路径进行。食物中的叶酸经人体摄入后转化为四氢叶酸（Tetrahydrofolate，THF），随后THF在以维生素B6为辅酶的丝氨酸羟甲基转移酶（Serinehydroxymethyltransferase，SHMT）及以维生素B12为辅酶的5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）的系列催化作用下转化为5-甲基四氢叶酸（5-CH3-THF）。随后Hcy以5-CH3-THF作为甲基供体，在以维生素B12为辅酶的蛋氨酸合成酶（Methioninesynthase，MS）的催化作用下重新合成Met，此为叶酸途径。甜菜碱是肝脏中胆碱的氧化产物，Hcy可以以甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱同型半胱?
哈尔滨工业大学工程硕士学位论文172.3.2.Hcy与成骨细胞成骨细胞是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化，主要起源于多能的骨髓基质的间质细胞，是骨骼代谢及重建过程中重要的细胞类型。成骨细胞活性降低、分化程度降低以及细胞凋亡等都会对骨代谢产生负面影响。许多学者通过体内及体外实验研究Hcy与成骨细胞的相关性，表明HHcy会损害成骨细胞的功能以影响骨重塑，导致骨质疏松性骨折的风险增加。2.3.2.1.成骨细胞活性及分化程度MC3T3-E1细胞是一种来自新生小鼠颅盖的前成骨细胞系，具有稳定生长和无限传代的优势，被广泛用作研究骨代谢疾病的重要细胞模型。本课题组经过实验证明，在成骨分化诱导液的条件下100、200、500、1000μmol/LHcy处理48h后能够显著提高MC3T3-E1细胞活性促进其增殖（图2-2）。关于Hcy对成骨细胞分化能力的研究通过ALP活性的测定进行，结果见图2-3。由结果可知分化诱导液可以显著增强MC3T3-E1细胞的ALP活性，此结果与Américo-Da-SilvaLuan等的研究结果一致[149]。同时由图2-3可知，在诱导液作用下，100~1000μmol/LHcy作用细胞3d、6d和9d后ALP碱性磷酸酶活性显著降低(P<0.01)且呈剂量依赖性，对成骨MC3T3-E1细胞分化具有抑制作用，为了进一步验证Hcy对成骨细胞分化的影响，还需要测定其他分化相关指标如OCN、OPN等的变化情况。图2-1不同浓度Hcy对MC3T3-E1细胞形态的影响Fig.2-1EffectsofdifferentconcentrationsofHcyonthemorphologyofMC3T3-E1cells（注：A-control,B-Induced,C-50μmol/LHcyIN,D-100μmol/LHcyIN,E-200μmol/LHcyIN,F-500μmol/LHcyIN,G-1000μmol/LHcyIN，其中IN表示诱导液作用，倒置显微镜放大倍数为100x）3d6d9dABCDEFG
【参考文献】：
期刊论文
[1]川东北地区成年体检者血浆同型半胱氨酸分布及与生化指标的关系[J]. 杨尚瑜,邓健康,李雪,黄小娟,宋远坤,徐文莉. 四川医学. 2020(01)
[2]成骨细胞的功能与损伤和骨质疏松的防治[J]. 刘扬捷,龚晓健,王永庆. 药学与临床研究. 2019(03)
[3]原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J]. 夏维波,章振林,林华,金小岚,余卫,付勤. 中国骨质疏松杂志. 2019(03)
[4]维生素D、维生素B12和同型半胱氨酸水平与绝经后女性骨密度的相关性研究[J]. 陈婵. 中国骨质疏松杂志. 2019(02)
[5]OPG/RANKL/RANK系统与骨质疏松症关系的研究进展[J]. 李喆,曹寅生. 湖南中医杂志. 2018(08)
[6]骨质疏松性骨折药物治疗的研究进展[J]. 徐陆晨,李运峰. 中国骨质疏松杂志. 2017(07)
[7]吸烟与冠心病合并高血压患者血同型半胱氨酸及白细胞水平之间的关系[J]. 王嘉慧,韩秀. 医学与哲学（B）. 2017(04)
[8]骨代谢标志物在恶性肿瘤骨转移诊治中的应用[J]. 潘兴喜,杨文. 中华临床医师杂志(电子版). 2017(08)
[9]Impact and risk factors of post-stroke bone fracture[J]. Kang Huo,Syed I Hashim,Kimberley LY Yong,Hua Su,Qiu-Min Qu. World Journal of Experimental Medicine. 2016(01)
[10]中国骨质疏松性骨折诊疗指南(骨质疏松性骨折诊断及治疗原则)[J]. 邱贵兴,裴福兴,胡侦明,唐佩福,薛庆云,杨惠林,陶天遵,赵宇. 中华骨与关节外科杂志. 2015(05)
硕士论文
[1]同型半胱氨酸、骨质疏松与老年冠心病的相关性研究[D]. 索森森.新乡医学院 2017
[2]HCY与冠心病、高血压病的相关性研究[D]. 张琛涛.桂林医学院 2013
[3]叶酸对同型半胱氨酸诱导成骨细胞损伤的干预研究[D]. 李强.兰州大学 2009
[4]葛根素对同型半胱氨酸诱导的骨髓间充质干细胞损伤的干预研究[D]. 何柏林.兰州大学 2009
本文编号：3208865
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