细胞外Ca 2+ 在食物过敏反应中的作用及机理研究
发布时间：2021-06-21 12:00
近年来,食物过敏发病率逐年上升,现己严重影响全球5%的成年人和8%的婴幼儿的正常生活。在食物过敏机理中,Ca2+作为众多经典信号通路的交汇点,将细胞接收的胞外信号转换为胞内信号,这是引发食物过敏反应的关键。内流至胞内的Ca2+一方面调节细胞骨架F-肌动蛋白微丝和微管动力学来促进颗粒与膜融合以及细胞脱颗粒反应,另一方面激活活化T细胞核转录因子和丝裂原激活的蛋白激酶通路促进细胞因子和类花生酸物质等炎症介质的产生。正常情况下细胞外Ca2+水平受机体的严格调控,在0.9-1.2mM之间变化。然而,当机体受到感染时,坏死细胞会释放胞内Ca2+使感染部位的Ca2+水平迅速增加,进而激活感染部位周围的其他细胞。这其中就包括过敏反应主要效应细胞——肥大细胞和嗜碱性粒细胞。由此推断:当机体受到感染时,坏死细胞释放胞内Ca2+到细胞外液中,这部分Ca2+会激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞,从而导致食物过敏的发生,并加剧食物过敏的快速发展。因此,本文利用大鼠嗜碱性粒细胞白血病细胞系（RBL-2H3）、小鼠骨髓源肥大细胞（BMMCs）和Balb/c小鼠被动系统性过敏反应研究了细胞外Ca2+水平的增加对过敏反应发生和...
【文章来源】：中国农业大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：128 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１?ＩｇＥ介导的食物过敏反应的产生和效应机理ｌ１：ｌ??Ｆｉｇ．ｌ?Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｅｆｔｅｃｔｏｒ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｉｎ?ｔｙｐｅ?Ｉ?ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ??
钙敏感受体是Ｇ蛋白偶联受体超家族的Ｃ家族成员，由Ｂｒｏｗｎ?Ｅ．Ｍ．于１９９３年最先从牛甲状旁??腺中克隆出来［１２８１。随后，各种研究相继报道钙敏感受体广泛存在于哺乳动物组织和细胞中发挥维持??和调节系统钙稳态的作用［１２９］。如图１－７所示，已确定细胞膜上感应Ｃａ２＋的钙敏感受体有两种：ＣａＳＲ［１Ｍ１??和ＧＰＲＣ６Ａ［１３１’?１３２］。对钙敏感受体的研宄大多集中在神经细胞、腺细胞和肌细胞等可兴奋细胞上，??例如钙敏感受体表达在大脑神经元和神经胶质细胞中来调节神经细胞的生长，成熟和迁移［１３３］；表达??在甲状旁腺和胸腺中发挥“钙稳定元”作用以调节系统钙稳态［１３４］：表达在大鼠肺动脉平滑肌细胞上??而影响肺动脉张力表达在血管平滑肌细胞上参与调节皮下动脉血管肌源性收缩［１３６’?１３７）：表达在??心脏组织和心肌细胞中并受细胞外Ｃａ２＋的激活［１３８］。然而，近年来大量研究发现，钙敏感受体也表达??在与免疫相关的非兴奋性细胞上，对免疫细胞功能起到至关重要的作用。??９??
／?Ｌ－Ａｒｇ??Ｆｏｏｄｓ??图１－７ＧＰＲＣ６Ａ作用关系网１１３９１??Ｆｉｇ?１－７?ＧＰＲＣ６Ａ?ａｎｄ?ｉｔｓ?ｌｉｇａｎｄｓ?ｃｒｅａｔｅ?ｃｏｍｐｌｅｘ?ｎｅｔｗｏｒｋｓ?ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ?ｅｎｅｒｇｙ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ??１．３．１钙敏感受体与免疫疾病的关系??有研究证实了钙敏感受体可表达在外周血Ｔ淋巴细胞上［１４Ｑ］促进细胞因子ＩＬ－６和ＴＮＦ－｜３的产生，??并激＾＾ＮＦ－ｋＢ和部分ＭＡＰＫ信号转导通路［１４１］。最新的研宄报道了哮喘病人的气道平滑肌细胞上钙??敏感受体的表达显著高于健康人，利用ＣａＳＲ的抑制剂药物Ｃａｌｃｉｌｖｔｉｃｓ治疗后可显著抑制小鼠哮喘的??发生［１４２］。在对免疫佐剂作用机理研宂中发现，ＧＰＲＣ６Ａ表达在Ｂ细胞上，受到铝佐剂激活后引发??机体炎症反应［１４３］。这些结果均表明钙敏感受体也参与了非兴奋性细胞如免疫细胞的激活，并且极有??可能是治疗过敏性疾病的潜在靶点。??１．３．２钙敏感受体介导的信号通路??已有研究证实与ＧＰＲＣ６Ａ偶联的亚基有Ｇａｓ－，?Ｇｄ－和Ｇａｑ－ｎ３１’?１４４］，因此，其下游可能引发细??胞外调节蛋白激酶（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｒｅｇｕｌａｔｅｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅｓ，?ＥＲＫ），环隣酸腺苷（Ｃｙｃｌｉｃ?ａｄｅｎｏｓｉｎｅ??ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，?ｃＡＭＰ），ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴ０Ｒ?和?ＭＡＰＫ?信号通路［１４５－１４８】。如图?１－８?所示，Ｇａｑ－蛋白可直??接激活憐脂酰肌醇特异性隣脂酶?Ｃ?（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ
【参考文献】：
期刊论文
[1]The calcium sensing receptor: from calcium sensing to signaling[J]. ZHANG Chen,MILLER Cassandra Lynn,BROWN Edward M,YANG Jenny J.. Science China（Life Sciences）. 2015(01)
[2]A dynamic model of calcium signaling in mast cells and LTC4 release induced by mechanical stimuli[J]. Wei Yao,Huaxiong Huang,Guanghong Ding. Chinese Science Bulletin. 2014(10)
[3]一种简单经济的小鼠骨髓源性肥大细胞的培养与鉴定[J]. 王春锋,李济宇. 中国免疫学杂志. 2011(10)
[4]胞外Ca2+信号——动植物中的第一信使[J]. 赵昕,裴真明,何奕昆. 遗传. 2007(03)
[5]组织液的成分和生理[J]. 彭卫民. 生物学通报. 1999(02)
博士论文
[1]利用动物模型研究食物潜在致敏性及其致敏机理[D]. 周催.中国农业大学 2014
本文编号：3240639
【文章来源】：中国农业大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：128 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１?ＩｇＥ介导的食物过敏反应的产生和效应机理ｌ１：ｌ??Ｆｉｇ．ｌ?Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｅｆｔｅｃｔｏｒ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｉｎ?ｔｙｐｅ?Ｉ?ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ??
钙敏感受体是Ｇ蛋白偶联受体超家族的Ｃ家族成员，由Ｂｒｏｗｎ?Ｅ．Ｍ．于１９９３年最先从牛甲状旁??腺中克隆出来［１２８１。随后，各种研究相继报道钙敏感受体广泛存在于哺乳动物组织和细胞中发挥维持??和调节系统钙稳态的作用［１２９］。如图１－７所示，已确定细胞膜上感应Ｃａ２＋的钙敏感受体有两种：ＣａＳＲ［１Ｍ１??和ＧＰＲＣ６Ａ［１３１’?１３２］。对钙敏感受体的研宄大多集中在神经细胞、腺细胞和肌细胞等可兴奋细胞上，??例如钙敏感受体表达在大脑神经元和神经胶质细胞中来调节神经细胞的生长，成熟和迁移［１３３］；表达??在甲状旁腺和胸腺中发挥“钙稳定元”作用以调节系统钙稳态［１３４］：表达在大鼠肺动脉平滑肌细胞上??而影响肺动脉张力表达在血管平滑肌细胞上参与调节皮下动脉血管肌源性收缩［１３６’?１３７）：表达在??心脏组织和心肌细胞中并受细胞外Ｃａ２＋的激活［１３８］。然而，近年来大量研究发现，钙敏感受体也表达??在与免疫相关的非兴奋性细胞上，对免疫细胞功能起到至关重要的作用。??９??
／?Ｌ－Ａｒｇ??Ｆｏｏｄｓ??图１－７ＧＰＲＣ６Ａ作用关系网１１３９１??Ｆｉｇ?１－７?ＧＰＲＣ６Ａ?ａｎｄ?ｉｔｓ?ｌｉｇａｎｄｓ?ｃｒｅａｔｅ?ｃｏｍｐｌｅｘ?ｎｅｔｗｏｒｋｓ?ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ?ｅｎｅｒｇｙ?ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ??１．３．１钙敏感受体与免疫疾病的关系??有研究证实了钙敏感受体可表达在外周血Ｔ淋巴细胞上［１４Ｑ］促进细胞因子ＩＬ－６和ＴＮＦ－｜３的产生，??并激＾＾ＮＦ－ｋＢ和部分ＭＡＰＫ信号转导通路［１４１］。最新的研宄报道了哮喘病人的气道平滑肌细胞上钙??敏感受体的表达显著高于健康人，利用ＣａＳＲ的抑制剂药物Ｃａｌｃｉｌｖｔｉｃｓ治疗后可显著抑制小鼠哮喘的??发生［１４２］。在对免疫佐剂作用机理研宂中发现，ＧＰＲＣ６Ａ表达在Ｂ细胞上，受到铝佐剂激活后引发??机体炎症反应［１４３］。这些结果均表明钙敏感受体也参与了非兴奋性细胞如免疫细胞的激活，并且极有??可能是治疗过敏性疾病的潜在靶点。??１．３．２钙敏感受体介导的信号通路??已有研究证实与ＧＰＲＣ６Ａ偶联的亚基有Ｇａｓ－，?Ｇｄ－和Ｇａｑ－ｎ３１’?１４４］，因此，其下游可能引发细??胞外调节蛋白激酶（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｒｅｇｕｌａｔｅｄ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅｓ，?ＥＲＫ），环隣酸腺苷（Ｃｙｃｌｉｃ?ａｄｅｎｏｓｉｎｅ??ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，?ｃＡＭＰ），ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴ０Ｒ?和?ＭＡＰＫ?信号通路［１４５－１４８】。如图?１－８?所示，Ｇａｑ－蛋白可直??接激活憐脂酰肌醇特异性隣脂酶?Ｃ?（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ
【参考文献】：
期刊论文
[1]The calcium sensing receptor: from calcium sensing to signaling[J]. ZHANG Chen,MILLER Cassandra Lynn,BROWN Edward M,YANG Jenny J.. Science China（Life Sciences）. 2015(01)
[2]A dynamic model of calcium signaling in mast cells and LTC4 release induced by mechanical stimuli[J]. Wei Yao,Huaxiong Huang,Guanghong Ding. Chinese Science Bulletin. 2014(10)
[3]一种简单经济的小鼠骨髓源性肥大细胞的培养与鉴定[J]. 王春锋,李济宇. 中国免疫学杂志. 2011(10)
[4]胞外Ca2+信号——动植物中的第一信使[J]. 赵昕,裴真明,何奕昆. 遗传. 2007(03)
[5]组织液的成分和生理[J]. 彭卫民. 生物学通报. 1999(02)
博士论文
[1]利用动物模型研究食物潜在致敏性及其致敏机理[D]. 周催.中国农业大学 2014
本文编号：3240639
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/nfm/3240639.html
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