骨量减少的预测以及ARRY-614通过抑制骨量减少在乳腺癌骨溶解治疗中的应用
发布时间：2021-12-22 13:40
背景:在骨发育、生长、修复、重建过程中,破骨细胞（Osteoclast）作为骨吸收的主要功能细胞,发挥着重要的作用。破骨细胞起源于血系单核-巨噬细胞系统,是一种特殊的终末分化细胞,由其单核前体细胞通过多种方式融合形成巨大的多核细胞。破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞主要依赖于肿瘤坏死因子家族的核因子κB受体激活蛋白配体（RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的作用。RANKL大量表达于成骨细胞,骨基质细胞,T和B淋巴细胞,并可以激活破骨细胞受体 RANK。在 RANKL 刺激后,NF-κB、MAPK（JNK、p38、ERK）、Src/PI3K/AKT和NFAT等信号通路被激活,继而促进破骨细胞分化相关的特异性基因表达,促使细胞分化成具有骨吸收功能的成熟破骨细胞,从而开始骨的重吸收。生理条件下,破骨细胞介导的骨吸收与成骨细胞介导的骨形成之间保持平衡状态,以维持正常骨量。如果这种平衡被打破就会发生如肿瘤骨转移引起的局灶性骨溶解,骨质疏松症（osteoporosis）或者骨硬化等疾病。乳腺癌是最易发生骨转移的肿瘤之一。乳腺癌转移到骨后,能分泌或者刺激其他细胞分泌相关因子,刺激破骨细胞...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１ＡＲＲＹ－６１４对ＢＭＭｓ细胞的毒性作用
ＡＲＲＹ－６１４去处理细胞，同时使用ＲＡＮＫＬ诱导破骨细胞分化，观察ＡＲＲＹ－６１４对??破骨细胞分化的影响。ＴＲＡＰ染色后发现，对照组中有大片破骨细胞形成，而处理??组中，随着药物浓度的增加，破骨细胞生成减少，破骨细胞的面积也更小（图１－２Ａ）。??统计ＴＲＡＰ阳性的细胞数后发现，ＡＲＲＹ－６１４处理组和对照组中ＴＲＡＰ阳性细胞??数量具有明显差异（图１－２Ｂ）。??Ａ?Ｂ??ＡＲＲＹ６１４?１，００，????Ｅ??Ｃｏｎｔｒｏ?０．１?｜ｉＭ?０．２＾Ｍ?０．４，ｉＭ?ｆ?３〇ｏ－?＊??ｒ：Ｂ?ＩＩｑ??办．办．??图１－２不同浓度的ＡＲＲＹ－６１４处理对破骨细胞分化的影响。（Ａ）显微镜下代??表性ＴＲＡＰ阳性细胞图片；（Ｂ）统计分析结果。＊＊ｐ＜?０．０１。??为了进一步研究ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞分化不同阶段的影响，我们分别将??ＡＲＲＹ－６１４在破骨细胞分化的不同阶段加入观察对破骨细胞分化的影响。ＴＲＡＰ染??色后发现，对照组中有大片破骨细胞形成，而处理组中，在１－３天加入ＡＲＲＹ－６１４??的处理组中，破骨细胞生成最少，破骨细胞的面积也最小（图２－２Ａ）。统计ＴＲＡＰ??阳性的细胞数后发现，１－３天加入ＡＲＲＹ－６１４的处理组和对照组中ＴＲＡＰ阳性细??胞数量差异最明显（图２－２Ｂ）。??１１??
为了进一步研究ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞功能的影响，我们首先测试了??ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞肌动蛋白环形成的影响，因为破骨细胞肌动蛋白环形成破骨??细胞发挥骨吸收的必要条件。如图２－２Ａ所示，在对照组中观察到明显的肌动蛋白??环的形成，而在ＡＲＲＹ－６１４处理中则很少有肌动蛋白环形成。统计肌动蛋白环数??量后发现，ＡＲＲＹ－６１４处理导致肌动蛋白环的数量以一种剂量依赖性的方式减少??（图２－２Ｂ），这表明ＡＲＲＹ－６１４处理组中形成了破骨细胞在功能上是有缺陷的。??Ａ?Ｂ??Ｃｔｒｌ?０．１?ｊｉＭ??■■??｜?０．２ＨＭ?０．４ＭＭ?１?■－??ｉ?朋?ｍ?ｎ?ｈ??！?ｆ；?Ｚ?Ｃｔｒｌ?０．１ｍＭ?０．２ｍＭ?０．４ｐＭ??图２－１?ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞肌动蛋白环形成的影响。（Ａ）显微镜下代表性细胞??肌动蛋白环细胞图片；（Ｂ）统计分析结果。＊＊ｐ＜０．０１。??１２??
【参考文献】：
期刊论文
[1]外周血绝对单核细胞计数、血小板与绝对淋巴细胞计数比值在原发鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中的预后分析[J]. 陈亚芳,臧立,张小影,赵盼,袁英,岳智杰,杨洪亮,赵海丰,于泳,王亚非,赵智刚,张翼鷟,王晓芳. 中国癌症杂志. 2017(05)
[2]高血压脑出血术后外周血单核细胞计数与近期预后关系[J]. 邢浩,黄录茂,袁荣强. 安徽医学. 2016(05)
[3]外周血单核细胞计数与结直肠癌肝转移的关系[J]. 胡时栋,邹振玉,李浩,邹贵军,李钊,徐建,王玲的,杜晓辉. 中国临床研究. 2016(01)
[4]定量CT测量髋关节骨密度的重复性与DXA测量的一致性[J]. 孔令懿,马毅民,王倩倩,钱占华,刘桐希,王玲,苏永彬,程晓光. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2013(04)
[5]急性重症脑卒中患者外周血单核细胞计数的变化及临床意义[J]. 张淑玲,张道培,付胜奇,孙世龙. 中国实用神经疾病杂志. 2009(11)
[6]双能X线骨密度仪（DXA）与定量CT（QCT）测量骨密度的比较研究[J]. 刘珺,王维,童琼娟,刘煌辉,欧阳彬. 临床放射学杂志. 2007(05)
[7]Wnt/β-catenin信号通路与骨质疏松关系的研究进展[J]. 牛银波,梅其炳,张蓉. 中华骨科杂志. 2009 (08)
本文编号：3546485
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１ＡＲＲＹ－６１４对ＢＭＭｓ细胞的毒性作用
ＡＲＲＹ－６１４去处理细胞，同时使用ＲＡＮＫＬ诱导破骨细胞分化，观察ＡＲＲＹ－６１４对??破骨细胞分化的影响。ＴＲＡＰ染色后发现，对照组中有大片破骨细胞形成，而处理??组中，随着药物浓度的增加，破骨细胞生成减少，破骨细胞的面积也更小（图１－２Ａ）。??统计ＴＲＡＰ阳性的细胞数后发现，ＡＲＲＹ－６１４处理组和对照组中ＴＲＡＰ阳性细胞??数量具有明显差异（图１－２Ｂ）。??Ａ?Ｂ??ＡＲＲＹ６１４?１，００，????Ｅ??Ｃｏｎｔｒｏ?０．１?｜ｉＭ?０．２＾Ｍ?０．４，ｉＭ?ｆ?３〇ｏ－?＊??ｒ：Ｂ?ＩＩｑ??办．办．??图１－２不同浓度的ＡＲＲＹ－６１４处理对破骨细胞分化的影响。（Ａ）显微镜下代??表性ＴＲＡＰ阳性细胞图片；（Ｂ）统计分析结果。＊＊ｐ＜?０．０１。??为了进一步研究ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞分化不同阶段的影响，我们分别将??ＡＲＲＹ－６１４在破骨细胞分化的不同阶段加入观察对破骨细胞分化的影响。ＴＲＡＰ染??色后发现，对照组中有大片破骨细胞形成，而处理组中，在１－３天加入ＡＲＲＹ－６１４??的处理组中，破骨细胞生成最少，破骨细胞的面积也最小（图２－２Ａ）。统计ＴＲＡＰ??阳性的细胞数后发现，１－３天加入ＡＲＲＹ－６１４的处理组和对照组中ＴＲＡＰ阳性细??胞数量差异最明显（图２－２Ｂ）。??１１??
为了进一步研究ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞功能的影响，我们首先测试了??ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞肌动蛋白环形成的影响，因为破骨细胞肌动蛋白环形成破骨??细胞发挥骨吸收的必要条件。如图２－２Ａ所示，在对照组中观察到明显的肌动蛋白??环的形成，而在ＡＲＲＹ－６１４处理中则很少有肌动蛋白环形成。统计肌动蛋白环数??量后发现，ＡＲＲＹ－６１４处理导致肌动蛋白环的数量以一种剂量依赖性的方式减少??（图２－２Ｂ），这表明ＡＲＲＹ－６１４处理组中形成了破骨细胞在功能上是有缺陷的。??Ａ?Ｂ??Ｃｔｒｌ?０．１?ｊｉＭ??■■??｜?０．２ＨＭ?０．４ＭＭ?１?■－??ｉ?朋?ｍ?ｎ?ｈ??！?ｆ；?Ｚ?Ｃｔｒｌ?０．１ｍＭ?０．２ｍＭ?０．４ｐＭ??图２－１?ＡＲＲＹ－６１４对破骨细胞肌动蛋白环形成的影响。（Ａ）显微镜下代表性细胞??肌动蛋白环细胞图片；（Ｂ）统计分析结果。＊＊ｐ＜０．０１。??１２??
【参考文献】：
期刊论文
[1]外周血绝对单核细胞计数、血小板与绝对淋巴细胞计数比值在原发鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中的预后分析[J]. 陈亚芳,臧立,张小影,赵盼,袁英,岳智杰,杨洪亮,赵海丰,于泳,王亚非,赵智刚,张翼鷟,王晓芳. 中国癌症杂志. 2017(05)
[2]高血压脑出血术后外周血单核细胞计数与近期预后关系[J]. 邢浩,黄录茂,袁荣强. 安徽医学. 2016(05)
[3]外周血单核细胞计数与结直肠癌肝转移的关系[J]. 胡时栋,邹振玉,李浩,邹贵军,李钊,徐建,王玲的,杜晓辉. 中国临床研究. 2016(01)
[4]定量CT测量髋关节骨密度的重复性与DXA测量的一致性[J]. 孔令懿,马毅民,王倩倩,钱占华,刘桐希,王玲,苏永彬,程晓光. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2013(04)
[5]急性重症脑卒中患者外周血单核细胞计数的变化及临床意义[J]. 张淑玲,张道培,付胜奇,孙世龙. 中国实用神经疾病杂志. 2009(11)
[6]双能X线骨密度仪（DXA）与定量CT（QCT）测量骨密度的比较研究[J]. 刘珺,王维,童琼娟,刘煌辉,欧阳彬. 临床放射学杂志. 2007(05)
[7]Wnt/β-catenin信号通路与骨质疏松关系的研究进展[J]. 牛银波,梅其炳,张蓉. 中华骨科杂志. 2009 (08)
本文编号：3546485
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