LAMTOR1通过LKB1/SIK途径调节糖异生

发布时间：2022-01-14 07:48

　　糖异生作用（gluconeogenesis,GNG）是机体在能量胁迫下启动的将非糖物质转化为葡萄糖的经典生化途径。糖异生作用异常升高是2型糖尿病患者体内持续维持高血糖并导致一系列并发症的重要原因。目前已知,影响并调节糖异生作用主要集中在三条途径,即胰高血糖素途径、胰岛素途径和肝激酶B1-盐诱导激酶（LKB1-salt inducible kinase）途径。LKB1-SIK途径被认为是调节糖异生途径最为重要的一个方面,然而,LKB1在体内激活SIK的具体分子机理还不清楚。我们的前期研究发现,LAMTOR1肝脏特异性敲除（LAMTOR1-LKO）的小鼠糖异生能力高于野生型小鼠,在饥饿状态下表现出更高的血糖水平。我们进一步发现,LAMTOR1对糖异生的调节并不是通过影响糖异生底物水平,而是通过影响SIK及其下游转录因子的出入核,进而影响糖异生相关酶G6Pase和PEPCK的基因转录水平实现的。然而,LAMTOR1的缺失并不会导致胰岛素抵抗和胰高血糖素敏感性增加,于是我们猜测LAMTOR1可能是通过LKB1-SIK途径影响糖异生。正如我们所料,LAMTOR1-LKO的小鼠和LAMTOR1/L... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：77 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．２?ＣＲＥＢ促进糖异生的程序??Ｆｉｇ．?１．２?ＣＲＥＢ?ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ?ｔｈｅ?ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｉｃ?ｐｒｏｇｒａｍｍｅ??

一步激活腺苷酸环化酶（ＡＣ），促进ＡＴＰ生成ｃＡＭＰ。ｃＡＭＰ的水平升高进一??步结合蛋白激酶Ａ?（ＰＫＡ）的调节（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，?Ｒ）亚基，使之离开ＰＫＡ的催??化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ，Ｃ）亚基，形成有活性的ＰＫＡ分子（图１．４）。活化的ＰＫＡ有两??个效应，一是，进一步磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）?Ｓｅｒｍ位点，??使之能够进入细胞核和其他转录因子如ｐ３００／ＣＢＰ、ＣＲＴＣ２、ＴＡＦ４和ＨＤＡＣ等??一系列因子结合，Ｐ３００／ＣＢＰ进一步乙酰化ＣＲＴＣ２?Ｌｙｓ６２８位点使其稳定，从而??形成有活性的转录复合体，这一复合体的转朵产物即是前述的Ｇ６Ｐａｓｅ和ＰＥＰＣＫ??等促进糖异生作用的因子［２６－２７］；二是，活化的ＰＫＡ可以通过磷酸化ＳＩＫ２抑制??其活性，从而防止ＳＩＫ２磷酸化ＣＲＴＣ２，诱导其出核，瓦解转录复合体（图１．５）。??７??

ＴＡＤ?ｎｕｃｌｅａｒ?ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ??图１．３?ＣＲＥＢ蛋白的模块化组织示意图??Ｆｉｇ．?１．３?Ｍｏｄｕｌａｒ?ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＣＲＥＢ??Ａｌｔａｒｅｊｏｓ?ＪＹ，?Ｍｏｎｔｍｉｎｙ?Ｍ．?Ｎａｔ?Ｒｅｖ?Ｍｏｌ?Ｃｅｌｌ?Ｂｉｏｌ．?２０１１?Ｍａｒ；?１２（３）：?１４１－５１．??影响并调节糖异生作用的两种重要激素胰高血糖素和胰岛素，就可以通过??ＣＲＥＢ调节糖异生。??胰高血糖素是饥饿状态下激活糖异生途径的主要激素。在低血糖情况下，胰??高血糖素作用于肝细胞，激活肝细胞表面的Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲ），后者进??一步激活腺苷酸环化酶（ＡＣ），促进ＡＴＰ生成ｃＡＭＰ。ｃＡＭＰ的水平升高进一??步结合蛋白激酶Ａ?（ＰＫＡ）的调节（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，?Ｒ）亚基，使之离开ＰＫＡ的催??化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ，Ｃ）亚基，形成有活性的ＰＫＡ分子（图１．４）。活化的ＰＫＡ有两??个效应


本文编号：3588115