阿托伐他汀和参芍口服液对DCM的影响及机制的研究

发布时间：2017-07-30 19:18

  本文关键词：阿托伐他汀和参芍口服液对DCM的影响及机制的研究

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【摘要】：目的通过观察2型糖尿病大鼠(Type 2 diabetic)心肌组织Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、核因子-κB(Nuclear factor-κappa Bp65,NF-κB p65)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)的变化,探讨阿托伐他汀(Atorvastatin,AT)和参芍口服液(Shenshao oral liquid,SH)对糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)大鼠心肌损伤的TLR4-NF-κB炎性信号通路的影响及对心肌组织的保护作用。方法将购入的健康大鼠50只任意分成对照组(Sham,8只)及实验组(42只)。对照组(Sham,8只)全程给予普通饲料,实验组(42只)全程给予高脂饲料,喂养4周后,实验组(42只)大鼠采用小剂量链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ,25mg/kg)腹腔皮下注射的方法破坏部分胰岛β细胞,制作2型糖尿病(Type 2 diabetes)大鼠模型。分别于STZ注射后3d、7d测大鼠空腹血糖(Fasting plasma glucose,FBG),两次均大于16.7mmol/L的实验组大鼠进入药物干预阶段,成功筛选的糖尿病大鼠任意分组为模型组组(DCM),阿托伐他汀组(DCM+AT),参芍口服液组(DCM+SH)及联合用药组(DCM+AT+SH)。阿托伐他汀组(DCM+AT)大鼠按1mg/100g/d灌胃给药,参芍口服液组(DCM+SH)按照25mg/100g/d灌胃给药,联合用药组(DCM+AT+SH)按1mg/100g/d剂量给予阿托伐他汀(AT),再按25mg/100g/d剂量给予参芍口服液(SH),对照组(Sham)及模型组组(DCM)予以1ml双蒸水,灌胃给药8周。实验全程记录体重、血糖、精神等一般状况改变;采用动脉压力导管对大鼠心功能进行评估;检测实验末大鼠血清生化因子;HE染色及Masson染色观察心肌细胞及间质纤维形态学改变,电镜下观察心肌组织超微结构变化,免疫组化法(Immunohistochemistry)和免疫印迹(Immunoblotting,western)法定量检验心肌组织TLR4、NF-κBp65、IL-6、TGF-β1因子表达程度。结果1 STZ注射前(0-5W),各组大鼠饮食水、精神状况、活动均正常,对照组(Sham组)体重逐渐上升,血糖正常;实验组大鼠喂养高脂饲料,体重较对照组(Sham组)上升较快,但无统计学意义,血糖正常或偏高,较对照组(Sham组)无统计学意义;STZ注射后(6-16W),对照组(Sham组)正常生长,毛色顺滑;实验组大鼠较对照组(Sham组)出现多饮、多食、多尿现象,并逐渐出现精神萎靡、体重较对照组(Sham组)下降(12W后P0.05)、血糖较对照组(Sham组)升高(6W后P0.05),经阿托伐他汀及参芍口服液干预后,血糖无明显改变,且保持较高水平。2生化指标检测中,模型组(DCM)较对照组(Sham)TC、TG、LDL显著升高(P0.05),HDL显著降低(P0.05),阿托伐他汀组(DCM+AT)及联合用药组(DCM+AT+SH)较模型组(DCM)TC、TG、LDL显著降低(P0.05),HDL无明显改变,无统计意义,参芍口服液组(DCM+SH)较模型组(DCM)TC、TG、LDL、HDL无明显改变,无统计学意义。联合用药组(DCM+AT+SH)较对照组(Sham)CK-MB和CRP明显升高(P0.05),阿托伐他汀组(DCM+AT)、参芍口服液组(DCM+SH)及联合用药组(DCM+AT+SH)较模型组(DCM)CK-MB和CRP降低(P0.05),且联合用药组(DCM+AT+SH)较前两者降低更显著,有统计学意义(P0.05)。CK于各组间均无统计学意义。3模型组(DCM)大鼠心室重量/体重比值(HW/BW)、左心室重量/体重(LVW/BW)明显高于对照组(Sham)大鼠(P0.05),阿托伐他汀组(DCM+AT)、参芍口服液组(DCM+SH)及联合用药组(DCM+AT+SH)较模型组(DCM)HW/BW、LVW/BW比值均明显下降(P0.05),且联合用药组(DCM+AT+SH)大鼠HW/BW、LVW/BW比值较单药组(DCM+SH、DCM+AT)下降更显著(P0.05)。4病理观察中,较对照组(Sham),模型组(DCM)心肌纤维出现断裂、扭曲,间质增生、炎症细胞浸润、胶原沉积,心肌细胞核消失、固染,核染色质边集,线粒体成空泡状,可见糖原脂类颗粒等改变,阿托伐他汀组(DCM+AT)、参芍口服液组(DCM+SH)及联合用药组(DCM+AT+SH)较模型组(DCM)上述改变减轻,且联合用药组(DCM+AT+SH)改善作用较单药组更明显;5心功能检测中,与对照组(Sham)比较,模型组(DCM)心肌左室舒张末期压力(Left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)显著升高(P0.05),阿托伐他汀组(DCM+AT)及联合用药组(DCM+AT+SH)LVEDP均降低(P0.05),且联合用药组(DCM+AT+SH)降低更明显(P0.05)。参芍口服液组(DCM+SH)LVEDP无明显变化,各组左室收缩期压力(Left ventricular systolic pressure,LVSP)和左室压力上升或下降最大速度(Left ventricular pressure rise or fall a maximum speed,±d P/dtmax)无统计学意义;6免疫组化和免疫印迹显示,与对照组(Sham)相比,模型组(DCM)心肌组织TLR4、NF-κBp65、IL-6、TGF-β1蛋白表达量明显升高(P0.05),与模型组(DCM)比较,阿托伐他汀组(DCM+AT)及联合用药组(DCM+AT+SH)TLR4、NF-κBp65、IL-6、TGF-β1蛋白表达量显著降低(P0.05),且联合用药组(DCM+AT+SH)较前两者下降得明显(P0.05),参芍口服液组(DCM+SH)较模型组(DCM),NF-κBp65、IL-6、TGF-β1蛋白表达量下降,但仍高于联合用药组(DCM+AT+SH),TLR4无显著改变。结论1)阿托伐他汀通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路,而对糖尿病心肌病大鼠心肌组织起到降脂、抗心肌纤维化、降低左室舒张压的多效性保护作用;2)参芍口服液通过抑制NF-κB炎症通路而对糖尿病心肌病大鼠心肌组织起到抗心肌纤维化的保护作用;3)阿托伐他汀和参芍口服液联合用药对糖尿病心肌病大鼠心肌损伤的改善作用更显著,有叠加效果。
【关键词】：糖尿病心肌病 TLR4 NF-κB p65 阿托伐他汀 参芍口服液
【学位授予单位】：华北理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.2
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 英文缩略表10-11
• 引言11-13
• 第1章 实验研究13-41
• 1.1 材料与方法13-21
• 1.1.1 实验材料13-16
• 1.1.2 试验方法16-21
• 1.2 结果21-31
• 1.2.1 一般情况变化21-23
• 1.2.2 生化指标检测23
• 1.2.3 心重指数及心功能改变23-24
• 1.2.4 HE染色结果24-25
• 1.2.5 Masson染色结果25-26
• 1.2.6 免疫组化法观察TLR4、NF-κBp65、IL-6、TGF-β1 的表达26-28
• 1.2.7 免疫印迹法检测TLR4、NF-κBp65、IL-6、TGF-β1 的含量28-30
• 1.2.8 电镜观察组织超微结构改变30-31
• 1.3 讨论31-36
• 1.3.1 持续高脂喂养联合小剂量STZ诱导T2DCM模型31-32
• 1.3.2 NF-κBp65炎症通路参与DCM的演变过程32-33
• 1.3.3 TLR4上调NF-κBp65炎症通路表达33-34
• 1.3.4 阿托伐他汀、参芍口服液对DCM的保护作用34-36
• 1.4 结论36
• 参考文献36-41
• 第2章 综述 糖尿病心肌病研究进展41-49
• 2.1 物质与能量代谢异常41-43
• 2.1.1 糖代谢异常41-42
• 2.1.2 脂代谢异常42
• 2.1.3 钙转运异常42
• 2.1.4 线粒体功能异常42-43
• 2.2 氧化应激43
• 2.3 肾素血管紧张素醛固酮（RASS）系统的激活43-44
• 2.4 炎症因子的级联反应44
• 2.5 细胞外基质紊乱44-45
• 参考文献45-49
• 结论49-50
• 致谢50-51
• 导师简介51-52
• 作者简介52-53
• 学位论文数据集53

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