雌激素上调TWEAK表达在狼疮肾炎发病机制中作用的研究

发布时间：2017-08-02 15:10

  本文关键词：雌激素上调TWEAK表达在狼疮肾炎发病机制中作用的研究

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【摘要】：目的:雌激素和肿瘤坏死因子样微弱凋亡诱导剂(TWEAK)在狼疮肾炎(LN)发病机制中均有重要意义,但二者之间的关系尚不清楚。本研究旨在探讨17β雌二醇(E2)对TWEAK表达的调节作用及其在狼疮肾炎发病机制中的意义。方法:1.体外研究:收集狼疮肾炎(LN)患者外周血,分离外周血单个核细胞(PBMCs)并随机分为四组:对照组:细胞培养于正常培养液中,加入药物溶解剂二甲基亚砜(DMSO);E2组:细胞培养于正常培养液中,加入1×10-5 mmol/L E2;E2+ICI(雌激素受体拮抗剂)组:细胞培养于正常培养液中,同时加入1×10-5 mmol/L E2和1×10-4 mmol/L ICI 182,780;E2+MPP(雌激素受体α拮抗剂)组:细胞培养于正常培养液中,同时加入1×10-5 mmol/L E2和1×10-2 mmol/L MPP。细胞培养24小时后通过实时定量PCR技术检测各组PBMCs中TWEAK mRNA的水平。2.体内研究:采用MRL/MpJ及MRL/lrp雌性小鼠作为体内实验的模型,将选取符合条件的12周龄的MRL/lrp雌性小鼠进行去势(卵巢摘除),假手术组只切除卵巢周围的脂肪。手术1周后将MRL/lrp雌性小鼠分为7组,同时对上述各组小鼠进行药物干预。假手术组:腹腔注射DMSO,每周2次;去势对照组:腹腔注射DMSO,每周2次;E2组:腹腔注射5ug E2,每周2次;E2+ICI组:腹腔注射5ug E2和50ug ICI 182,780,每周2次;E2+MPP组:腹腔注射5ug E2和50ug MPP,每周2次;E2+TWEAK-shRNA组:腹腔注射5ug E2和尾静脉注射2×107 TU TWEAK-shRNA,每周2次;E2+control-shRNA组:腹腔注射5ug E2和尾静脉注射2×107 TU control-shRNA,每周2次。分别在药物干预的第8天、第15天和第29天处死各组小鼠。运用实时定量PCR及Western Blot实验技术检测小鼠肾脏组织TWEAK mRNA及蛋白的表达水平。运用ELISA技术检测小鼠血清中IL-6和抗ds-DNA抗体的水平。另外,取小鼠肾脏组织行HE染色、PAS染色及Masson染色观察肾脏病理损害情况。结果:1.体外研究:与对照组相比,E2组LN患者PBMCs中TWEAK mRNA表达量增加,而E2+ICI组和E2+MPP组中TWEAK mRNA表达量下降,差异均有统计学意义(p0.05)。2.体内研究:与假手术组相比,去势对照组小鼠肾脏组织TWEAK mRNA和蛋白表达水平下降,E2干预后小鼠肾脏组织TWEAK mRNA和蛋白表达水平升高。经E2和ICI或MPP共干预后,肾脏组织TWEAK mRNA和蛋白表达水平下降,差异均有统计学意义(p0.05)。另外,与去势对照组小鼠相比,E2组小鼠肾脏组织出现多种病理改变,与此同时肾脏组织TWEAK mRNA表达水平及血清IL-6水平升高。而E2+TWEAK-shRNA组小鼠肾脏组织病理损害减轻,同时肾脏组织TWEAK mRNA的表达及血清IL-6水平均下降,差异均有统计学意义(p0.05)。结论:1.在狼疮肾炎发病过程中,E2通过与雌激素受体(ER)结合上调TWEAK的表达,进而促进疾病的进展。2.干预TWEAK途径可能是一种新的治疗狼疮肾炎的方法。
【关键词】：狼疮肾炎 肿瘤坏死因子样微弱凋亡诱导剂 雌二醇 雌激素受体
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R593.242
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 前言9-11
• 材料及方法11-24
• 结果24-29
• 讨论29-31
• 结论31-32
• 参考文献32-36
• 综述36-44
• 参考文献41-44
• 中英文缩略词表44-46
• 致谢46-47

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本文编号：609877