叶酸治疗HHcy的效果及叶酸代谢相关基因多态性对其影响的分析

发布时间：2017-08-11 03:27

  本文关键词：叶酸治疗HHcy的效果及叶酸代谢相关基因多态性对其影响的分析

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【摘要】：目前,我国高同型半胱氨酸血症(HHcy)的患病率高,且其与冠心病、脑卒中、外周血管疾病以及不良妊娠结局等疾病密切相关,已严重影响人类健康。叶酸是目前认为降低血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平最有效的药物之一,可将其水平降低约20%-30%。很多叶酸干预降低血浆Hcy的研究仅报告了血浆Hcy降低水平,鲜有研究报告血浆Hcy降至正常水平。因此,本文不仅分析了叶酸治疗后血浆Hcy水平降至正常水平的有效率,并探讨了环境因素和遗传因素对叶酸治疗HHcy疗效的影响。目的分析叶酸治疗HHcy的有效率,探讨基线血浆Hcy水平、环境因素及叶酸代谢相关基因(MTHFR、MTHFD、MTR、MTRR)多态性对叶酸治疗HHcy疗效的影响,并探讨基因—基因、基因—环境在治疗效果中的交互作用。方法选择2014年7—12月在郑州大学第五附属医院入院就诊的HHcy患者,给予每天口服5mg叶酸治疗90天。治疗中期(叶酸补充45 d)行第1次电话随访,治疗结束(叶酸补充90 d)行第2次电话随访,督促患者遵循医嘱服药,并在治疗结束后到医院复查血浆Hcy水平。根据叶酸治疗后的血浆Hcy水平,分析有效率,并依据治疗后的血浆Hcy水平将受试者分为治疗成功组(Hcy15μmol/L)和治疗失败组(Hcy≥15μmol/L)。采用MassArray技术检测两组患者MTHFR基因、MTHFD基因、MTR基因和MTRR基因上的11个SNPs位点的基因型。运用非条件Logistic回归分析11个SNPs位点与叶酸治疗HHcy疗效的关系,SHEsis在线软件进行基因单体型分析,多因素降维软件(MDR)分析基因—基因、基因—环境交互作用。结果1.叶酸治疗结束后,血浆Hcy降低至正常水平(5-15μmol/L)的有效率为56.41%,血浆Hcy水平总体降低28.05%。轻度升高组和中度升高组叶酸治疗的有效率分别为61.34%和27.78%(P0.05)。口服叶酸依从性好和一般的患者治疗的有效率分别为65.29%和35.18%(P0.05)。2.MTHFR rs1801133位点的各突变基因型和T等位基因,MTHFR rs1801131位点的各突变基因型和C等位基因,MTRR rs1801394位点的各突变基因型和G等位基因,MTRR rs162306位点的AG基因型和AG+GG基因型均与叶酸治疗HHcy的疗效有关联(P0.05)。尚未发现MTHFR rs2274976、MTRR rs1532268、MTHRD上的2个SNPs位点和MTR基因上的3个SNPs位点与叶酸治疗HHcy的疗效有关联。3.MTHFR rs1801133-rs1801131 CA和CC单体型与叶酸治疗HHcy疗效的关联强度[OR(95%CI)]为0.69(0.53,0.89)和0.60(0.43,0.84),TA单体型与叶酸治疗HHcy疗效的关联强度[OR(95%CI)]为1.72(1.36,2.16)。MTRR rs1801394-rs162036 AG单体型与叶酸治疗HHcy疗效的关联强度[OR(95%CI)]为0.66(0.48,0.91),GA单体型与叶酸治疗HHcy疗效的关联强度[OR(95%CI)]为1.68(1.31,2.15)。4.基因—基因交互作用的最佳模型为rs1801133和rs1801394的2因素交互模型,当2个因素同时存在时,叶酸治疗HHcy失败的风险是“低危”人群的2.65倍。基因—环境交互作用最佳模型为冠心病病史、高血压病史和rs1801133位点的3因素交互模型,当3个因素同时存在时,叶酸治疗HHcy失败的风险是“低危”人群的6.88倍。结论1.补充叶酸可有效降低血浆Hcy水平,仍有近一半的患者血浆Hcy未降至正常水平;高基线血浆Hcy水平和漏服叶酸不利于叶酸治疗HHcy。2.MTHFR rs1801133位点的各突变基因型和T等位基因以及MTRR rs1801394位点的各突变基因型和G等位基因均可增加叶酸治疗HHcy失败的风险;rs1801131位点的各突变基因型和C等位基因以及rs162036位点的AG基因型和AG+GG基因型可降低叶酸治疗HHcy失败的风险。3.MTHFR rs1801133-rs1801131 CA单体型和CC单体型以及MTRR rs1801394-rs162036 AG单体型可降低叶酸治疗HHcy失败的风险,MTHFR rs1801133-rs1801131 TA单体型和MTRR rs1801394-rs162036 GA单体型可增加叶酸治疗HHcy失败的风险。4.rs1801133位点和rs1801394位点对叶酸治疗HHcy的疗效具有交互作用,冠心病病史、高血压病史和rs1801133位点也具有交互作用。
【关键词】：叶酸 高同型半胱氨酸血症 单核苷酸多态性 疗效
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R589
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-13
• 中英文缩略词对照表13-14
• 引言14-16
• 1 材料与方法16-24
• 1.1 方法16-23
• 1.1.1 研究现场16
• 1.1.2 研究对象16
• 1.1.3 调查方法和随访16-17
• 1.1.4 疗效判定标准及分组依据17
• 1.1.5 样本含量估计17-18
• 1.1.6 研究内容18-22
• 1.1.7 资料整理及数据分析22-23
• 1.2 材料23-24
• 1.2.1 实验试剂23
• 1.2.2 实验仪器23-24
• 2 结果24-40
• 2.1 叶酸治疗高同型半胱氨酸血症的疗效分析24-25
• 2.1.1 叶酸治疗高同型半胱氨酸血症的疗效24
• 2.1.2 基线同型半胱氨酸水平对叶酸治疗HHcy的疗效影响24
• 2.1.3 口服叶酸依从性对叶酸治疗HHcy的疗效影响24-25
• 2.2 叶酸代谢相关基因多态性与口服叶酸治疗HHcy疗效的关系25-40
• 2.2.1 治疗失败组和治疗成功组患者的统计学特征25-26
• 2.2.2 生化指标26
• 2.2.3 基因型分型散点图判定26-29
• 2.2.4 Hardy-Weinberg平衡性检验29
• 2.2.5 MTHFR基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关联29-30
• 2.2.6 MTHFD基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关联30-33
• 2.2.7 MTR基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关联33
• 2.2.8 MTRR基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关联33-36
• 2.2.9 MTHFR和MTRR基因单体型与叶酸治疗HHcy疗效的关联36-37
• 2.2.10 基因与基因交互作用37-38
• 2.2.11 基因与环境的交互作用38-40
• 3 讨论40-47
• 3.1 叶酸治疗HHcy的疗效分析40-41
• 3.2 环境因素对叶酸治疗HHcy疗效的影响41-42
• 3.3 叶酸代谢相关基因多态性对叶酸治疗HHcy疗效的影响42-45
• 3.3.1 MHTFR基因多态性对叶酸治疗HHcy疗效的影响42-43
• 3.3.2 MHTFD基因多态性对叶酸治疗HHcy疗效的影响43
• 3.3.3 MTR基因多态性对叶酸治疗HHcy疗效的影响43-44
• 3.3.4 MTRR基因多态性对叶酸治疗HHcy疗效的影响44-45
• 3.4 单体型、基因-基因、基因-环境对叶酸治疗HHcy疗效的影响45-46
• 3.5 研究优点与局限性46-47
• 4 结论47-48
• 参考文献48-54
• 综述54-71
• 参考文献63-71
• 个人简历71-72
• 致谢72

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本文编号：654035