Hcy代谢酶基因多态性对口服叶酸治疗HHcy疗效的影响

发布时间：2017-08-15 02:06

  本文关键词：Hcy代谢酶基因多态性对口服叶酸治疗HHcy疗效的影响

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【摘要】：高同型半胱氨酸血症(HHcy)与一些疾病如心脑血管病、糖尿病、肝肾疾病、精神疾病等的发病关系日益受到人们的关注。越来越多的研究表明,血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平可以作为判断心脑血管疾病危险性的独立指标,并认为与传统指标相比,具有更高的应用价值。HHcy的防治中最经济有效的方法是补充B族维生素,如叶酸。研究发现同一地区、同样饮食习惯的人群,多数人在经过叶酸干预后血浆Hcy水平会下降,部分人却依然高于正常值范围,血浆Hcy代谢过程中相关酶的基因多态性与血浆Hcy水平的关系成了近年来研究热点,但是关于基因背景与叶酸治疗HHcy的疗效还未进行研究,本研究将环境因素和基因因素结合起来,探讨叶酸干预失败的原因。目的研究口服叶酸降HHcy患者Hcy水平的效果,分析Hcy代谢途径中MTRR、MTR、CBS的基因多态性对口服叶酸治疗HHcy疗效的影响,并分析基因—基因、基因—环境的交互作用在治疗效果中产生的影响。方法采用前瞻性研究方法,选择2014年7月至12月在郑州大学第五附属医院神经内科住院的HHcy病人(Hcy≥15μmol/L)将其纳入研究队列,给予口服叶酸(5mg/d)治疗三个月,根据治疗后检测的血浆Hcy水平分为治疗成功组(Hcy15μmol/L)和失败组(Hcy≥15μmol/L)。提取研究对象的全血基因组DNA,运用时间质谱生物芯片系统(MassArray技术)对MTRR基因上的3个位点(rs1801394、rs162036、rs1532268)、MTR基因上的1个位点(rs1805087)及CBS基因的2个位点(rs706209,rs2851391)进行基因分型,在哈温平衡的前提下分析两组6个位点的基因型、等位基因的分布特点,采用二分类因变量的非条件Logistic回归估计粗OR值、调整的OR值和95%可信区间(95%CI)。两样本t检验比较关联位点的两种基因型携带者之间血浆Hcy水平的差异,采用SHEsis软件对MTRR基因进行单体型分析,采用多因素降维模型(MDR)分析基因—基因、基因—环境交互作用对叶酸疗效的影响。结果1.口服叶酸降血浆Hcy水平的效果为23.13%,在单个位点的关联研究中发现rs1801394位点GA基因型(OR=2.69,95%CI:1.85-3.92)、GG基因型(OR=2.71,95%CI:1.36-5.42)、GA+GG基因型(OR=2.69,95%CI:1.87-3.87)和等位基因G(OR=1.89,95%CI:1.48-2.41)能增加叶酸治疗失败的风险;rs162036位点GA基因型(OR=0.55,95%CI:0.36-0.82)、GA+GG基因型(OR=0.63,95%CI:0.43-0.93)能降低叶酸治疗失败的风险;rs706209位点CT基因型(OR=2.06,95%CI:1.16-3.67)、TT基因型(OR=2.05,95%CI:1.14-3.67)、CT+TT基因型(OR=2.06,95%CI:1.17-3.56)和等位基因T(OR=1.27,95%CI:1.01-1.60)能增加叶酸治疗失败的风险。另外的3个位点rs1532268、rs1805087、rs2851391跟叶酸治疗HHcy的疗效没有关联。2.位点rs1801394的GA+GG基因型的基线血浆Hcy水平高于AA基因型的,另外两位点rs162036与rs706209的基因型与基线血浆Hcy水平无关。3.两位点(rs1801394-rs162036)的单体型AG(OR=0.66,95%CI:0.48-0.91)能降低叶酸治疗失败的风险;单体型GA(OR=1.68,95%CI:1.31-2.15)能增加叶酸治疗失败的风险。4.基因与基因交互作用的最佳模型是位点rs1801394与rs162036(OR=2.98,95%CI:2.16-4.11);基因与环境因素的交互作用所得的最佳模型是位点rs1801394、rs162036及冠心病病史(OR=4.84,95%CI:3.44-6.80)。结论1.Hcy代谢通路上的基因位点rs1801394、rs162036及rs706209对叶酸干预的疗效有影响。2.MTRR基因上的两位点(rs1801394-rs162036)单体型与叶酸治疗效果有关。3.位点rs1801394、rs162036的基因-基因交互作用及两位点、冠心病病史的基因-环境交互作用对叶酸干预效果影响较大。
【关键词】：同型半胱氨酸 基因多态性 叶酸 疗效 交互作用
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R589
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-13
• 中英文缩略词对照表13-14
• 引言14-16
• 1 材料与方法16-24
• 1.1 材料16-17
• 1.1.1 实验仪器16
• 1.1.2 实验试剂16-17
• 1.2 方法17-24
• 1.2.1 研究现场的选择17
• 1.2.2 研究对象的选择17
• 1.2.3 样本含量的估计17-18
• 1.2.4 技术路线18
• 1.2.5 研究方法18-19
• 1.2.6 研究内容19-22
• 1.2.7 质量控制22-23
• 1.2.8 统计学分析23-24
• 2 结果24-36
• 2.1 一般人口学特征及生化指标检查24-25
• 2.2 叶酸降低Hcy水平的效果25
• 2.3 基因型分型结果25-27
• 2.3.1 各位点的特征25-26
• 2.3.2 基因型分型散点图26-27
• 2.4 研究对象的代表性分析27-28
• 2.5 SNPs与叶酸治疗HHcy疗效的关联分析28-32
• 2.5.1 MTRR基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关系28-30
• 2.5.2 MTR基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关系30
• 2.5.3 CBS基因多态性与叶酸治疗HHcy疗效的关系30-32
• 2.6 关联SNPs与基线Hcy水平的关系32-33
• 2.7 单倍体型与叶酸疗效的关系33-34
• 2.8 基因与基因交互作用分析34-35
• 2.9 基因与环境交互作用分析35-36
• 3 讨论36-43
• 3.1 叶酸降血浆Hcy水平的效果37-38
• 3.2 MTRR基因多态性位点与叶酸疗效的关系38-39
• 3.3 MTR基因多态性位点与叶酸疗效的关系39-40
• 3.4 CBS基因多态性位点与叶酸疗效的关系40
• 3.5 MTRR基因上两位点的单体型分析40-41
• 3.6 基因-基因、基因-环境之间的交互作用41-42
• 3.7 优点与局限性42-43
• 4 结论43-44
• 参考文献44-48
• 综述48-69
• 参考文献63-69
• 个人简历和硕士期间发表的论文69-70
• 致谢70

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1 王连珂;Hcy代谢酶基因多态性对口服叶酸治疗HHcy疗效的影响[D];郑州大学;2016年

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本文编号：675744