人巨细胞病毒与2型糖尿病的相关性研究

发布时间：2017-08-29 04:20

  本文关键词：人巨细胞病毒与2型糖尿病的相关性研究

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【摘要】：研究背景及目的人巨细胞病毒(Human cytomegalovirus, HCMV)属于β-疱疹病毒亚科的双链DNA病毒,基因大小约为236kb,大约有165个开放阅读框编码蛋白质。HCMV是引起人类感染性疾病的常见病原体之一。人类对HCMV普遍易感,在世界范围内HCMV感染的流行率为40%一100%,HCMV可通过胎盘、密切接触、注射、输血、性交或器官移植等途径感染。和其他疱疹病毒一样,HCMV感染机体后,可长期存在于机体内,无法清除；并在一生中潜伏性感染与活动性感染反复交替发生或可获得再感染。HCMV感染是否引起HCMV疾病与机体的免疫状态有关。在免疫正常的个体中,通常引起无症状感染或类似单核细胞增多症的轻微临床表现。然而,在新生儿、免疫功能低下或缺陷个体中,HCMV可导致严重的疾病。例如,HCMV可经胎盘由母亲传播给胎儿引起先天性HCMV感染,而先天性巨细胞病毒感染是导致新生儿先天畸形、智力低下、发育迟缓等严重后遗症的最常见病原体。据报道,10%的新生儿发生宫内感染后在出生时或在出生后一年内可出现HCMV疾病及症状,主要有听力受损、神经系统发育异常、肝肿大、脾肿大、出血及黄疸等,严重威胁着新生儿健康。此外,在免疫抑制的个体如接受器官移植术后患者中、免疫缺陷如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的人群中,HCMV可引起严重而致命的机会性感染,可导致视网膜炎、肺炎、胃肠炎等疾病。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)旧称非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),约占糖尿病总发病率的90%-95%。由于人们生活方式的改变、生活水平的提高,目前糖尿病的发病率逐渐上升,糖尿病及其后续发生的并发症给人们的健康及整个社会的发展带来了严重的负担。在糖尿病的发生、发展过程中,慢性、持续的高血糖状态及长期代谢紊乱等可引起全身器官、组织功能障碍及衰竭,尤其是对视网膜、肾脏、神经及心血管系统的损害非常常见,严重威胁人类健康。T2DM早期主要表现为胰岛素抵抗伴胰岛素相对缺乏,晚期主要表现为胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。与1型糖尿病不同的是,2型糖尿病患者的胰岛细胞功能还尚存在。目前,对T2DM病因认识还不足,T2DM是由多个基因及环境因素作用引起的病因复杂的疾病。经过长期的研究发现,下列因素与2型糖尿病的发生有关：基因遗传因素、脂蛋白a、高血糖症、胰岛淀粉样多肽、高同型半胱氨酸血症、凝血功能、雌激素缺乏、吸烟。然而,这些最常见的风险因素却没有占到糖尿病发病率的5-25%。因此,仍然存在其他有待研究的对糖尿病的发生起着主要作用的危险因素,其中主要包括炎症及感染。近年来研究发现病毒感染与糖尿病的发生有关。病毒感染可直接或通过免疫反应损伤胰岛β细胞最终导致糖尿病的发生。大量的研究结果表明,HCMV感染与1型糖尿病、移植后糖尿病的发生有关。然而,HCMV感染与2型糖尿病的相关性目前仍不明确,仅仅发现在2型糖尿病患者中,HCMV感染率较高,如在国内的研究中,HCMV在2型糖尿病人群中的感染率约为93%,在国外的一些研究中,HCMV在2型糖尿病患者中的感染率也较高,如美国为77%,荷兰为89.3%,捷克为77%。但HCMV活动性感染对2型糖尿病患者血糖调节,以及持续HCMV感染和反复HCMV活动对2型糖尿病的并发症的影响尚不清楚。本研究旨在通过调查人巨细胞病毒感染在2型糖尿病患者中的流行率,探讨人巨细胞病毒活动性感染对2型糖尿病患者血糖、C肽、糖化血红蛋白的影响；并通过测定反映HCMV长期感染的指标HCMV IgG滴度水平,研究HCMV IgG滴度水平与2型糖尿病患者并发症的相关性。研究方法1.病例资料收集2014年3月至6月在广州军区武汉总医院内分泌科住院治疗的222例2型糖尿病患者。2型糖尿病的诊断标准参照美国糖尿病协会2013年颁布的糖尿病诊断与分型指南。除外合并肿瘤、自身免疫性疾病、1型糖尿病患者。收集患者的一般资料包括：年龄、性别、体重指数(BMI)、糖尿病病程、糖尿病并发症(糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病动脉粥样硬化)、吸烟史、高血压病史。收集临床实验室检查资料,主要包括：空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹C肽、餐后2小时C肽、糖化血红蛋白；甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等。2型糖尿病患者动脉粥样硬化的诊断主要通过血管彩超确诊。2.实验方法2.1聚合酶链反应检测HCMV DNA:采集上述222例2型糖尿病患者空腹静脉抗凝血5ml,运用人淋巴细胞分离液对抗凝血进行淋巴细胞分离,将分离得到的细胞用体液病毒DNA小量试剂盒提取病毒DNA,采用巢式PCR法扩增HCMV病毒IE片段来检测样本中的HCMV DNA,运用琼脂糖凝胶电泳方法鉴定PCR产物大小。2.2实时定量PCR根据GenBank上发表的HCMV基因序列,用Primer Premier 5.0软件针对HCMV病毒的IE基因保守区设计1对引物(目的片段大小为76bp),采用SYBR GreenI-荧光定量PCR法对巢式PCR检测HCMVDNA阳性临床体液标本进行病毒载量测定。2.3化学发光法测定HCMV IgG滴度采集患者的非抗凝血标本3ml运用化学发光法检测HCMVIgG滴度。2.4统计学方法使用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。正态分布的计量资料以(χ2±s)表示,组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以(中位数,四分位间距)表示,组间比较采用非参数检验。计数资料用(n/%)形式表示,组间比较采用χ2检验。逻辑回归分析：以有无动脉粥样硬化为应变量(Y：无=0,有=1)；以下列因素作为自变量：年龄、性别、糖尿病病程、BMI、吸烟史、高血压病史、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。取双侧检验,P值0.05表示差异有统计学意义。结果1.HCMV在2型糖尿病患者中的感染率及HCMV活动性感染与血糖调节的关系在本实验222例人群中,HCMV的感染率(IgG阳性率)高达99.0%(204/206)。应用巢式PCR方法检测T2DM人群中的HCMV DNA,其阳性率(活动性感染率)为22.3%(45/222)。通过比较HCMV DNA阳性及HCMV DNA阴性2型糖尿病患者临床指标发现,HCMV DNA阳性患者年龄显著低于DNA阴性患者人群(分别为54.1±14.9,59.1±13.2)(P=0.028),提示HCMV活动性感染在年轻患者中常见。同时也分析了HCMV DNA阳性患者与DNA阴性患者的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2小时C肽,均无显著性差异。此外,通过比较HCMV DNA阳性2型糖尿病患者不同DNA病毒载量组间血糖、C肽、糖化血红蛋白等指标的差异后,空腹血糖、餐后2h血糖、空腹C肽、餐后2hC肽、糖化血红蛋白等指标在不同DNA病毒载量组间均无显著性差异,即DNA病毒载量与2型糖尿病患者血糖调节无显著性影响。2.HCMVIgG滴度与2型糖尿病并发症的关系化学发光法成功测得206例2型糖尿病患者的HCMVIgG滴度,其中204例患者提示HCMV既往感染(IgG滴度1U/m1),将IgG滴度水平按照统计学四分位数法分成四组：组1共51例患者(IgG滴度为：1-126 U/m1),组2共51例患者(IgG滴度为：127-276 U/m1),组3共45例患者(IgG滴度为：277-499 U/m1),组4共57例患者(IgG滴度为：500 U/m1)。比较不同IgG滴度水平组2型糖尿病患者并发症的发生率,结果发现：不同HCMV IgG滴度水平间糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变的发生率均无显著性差异(P值均0.05)。但四组间2型糖尿病动脉粥样硬化的发生率有显著性差异(P=0.002),组间比较结果显示：第一组与第二组、第一组与第四组糖尿病动脉粥样硬化的发生率均有显著性差异,P值分别为0.014和0.0004;然而第一组与第三组动脉粥样硬化的发生率没有显著性差异,P值为0.109。3.HCMVIgG滴度水平是2型糖尿病动脉粥样硬化的独立危险因素通过上述比较发现,IgG滴度水平与2型糖尿病动脉粥样硬化的发生率有关,实验进一步行逻辑回归分析探讨IgG滴度是否为糖尿病动脉粥样硬化的独立危险因。首先将是否存在动脉粥样硬化为应变量Y,将HCMVIgG滴度按照统计学四分位数方法分成四组(同上述),调整年龄、性别、糖尿病病程、高血压病史、吸烟史、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等危险因素后,HCMV IgG滴度500 U/ml和IgG滴度为127-276 U/ml与动脉粥样硬化显著相关；然而与IgG滴度低水平1-126 U/ml相比,IgG滴度为277-499U/ml动脉粥样硬化的发生风险度为2.6,95%可信区间为0.9-7.5。进一步将IgG滴度分成两组(IgG滴度1-126 U/ml、IgG滴度127 U/ml),调整所有危险因素后,结果显示IgG滴度大于127Um/ml可显著增加动脉粥样硬化的发生率,0R值为4.6(95%可信区间：1.9-11.3)。结论1.HCMV活动性感染对2型糖尿病患者血糖调节无显著性影响。2.高HCMVIgG滴度水平与2型糖尿病患者动脉粥样硬化的发生率有关,与糖尿病其他并发症的发生无关。3.HCMVIgG滴度大于127 U/ml可能为2型糖尿病患者动脉粥样硬化的独立危险因素。
【关键词】：人巨细胞病毒 2型糖尿病 糖尿病并发症
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.1
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 第一章 前言16-26
• 1.1 人巨细胞病毒的简要概况16-20
• 1.2 2型糖尿病的简要概况20-21
• 1.3 人巨细胞病毒导致糖尿病的可能机制21-23
• 1.4 人巨细胞病毒感染与2型糖尿病的研究现状23-24
• 1.5 立题依据与研究目的24-26
• 第二章 人巨细胞病毒与2型糖尿病的相关性研究26-49
• 2.1 引言26
• 2.2 材料与方法26-36
• 2.3 结果36-44
• 2.4 讨论与结论44-49
• 参考文献49-57
• 综述57-68
• 参考文献65-68
• 中英文缩略词对照表68-69
• 攻读学位期间的成果69-70
• 致谢70-72

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本文编号：751277