黄嘌呤氧化酶氧化应激与糖尿病心房重构

发布时间：2017-08-30 08:28

  本文关键词：黄嘌呤氧化酶氧化应激与糖尿病心房重构

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【摘要】：背景:糖尿病是严重危害人类健康的全身性代谢疾病,且是房颤的独立危险因素之一,但具体机制还不是十分清楚。许多研究表明糖尿病状态下的炎症和氧化应激的激活与房颤的发生密切相关。因此我们推断,糖尿病状态下的炎症和氧化应激可能是导致心房结构性重构和电重构进一步导致房颤的重要机制。目的:探讨糖尿病房颤发生的机制,以及抗氧化药物黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇)在糖尿病房颤的发生发展中发挥的主要作用,我们的研究从整体到分子等多个层面分析糖尿病状态下氧化应激和炎症在房颤发生发展中发挥的作用,进一步探讨黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇对糖尿病诱导的房颤的干预作用。方法:选择健康的成年日本大耳白兔30只,随机分为对照组(Control,C组),糖尿病组(Diabetes mellitus,DM组),糖尿病别嘌呤醇组(DM+allopurinol,ALL),每组10只。配置浓度为150mg/kg四氧嘧啶,从家兔耳缘静脉以120mg/kg注射建立糖尿病模型,密切观测血糖,达标后定为ALL组,并给予别嘌呤醇(50mg/d)饲养8周。8周模型建立成功后进行以下实验:1.行心脏超声检查,测量室间隔厚度(IVS)、、左室后壁厚度(LVPW)、左室舒张末内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVESD)、左房内径(LAD)、左室射血分数(LVEF);检测血清中黄嘌呤氧化酶(XOD)活性、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、和髓过氧化物酶(MPO)水平。2.用Langendorff灌流装置建立离体心脏模型,用自制电极刺激并记录高位右房(HRA)、低位左房(LLA)及高位左房(HLA)三个部位的心房间传导时间(IACT)、心房各点有效不应期(AERP)和AERP的离散度(AERPD);测量完毕后用Burst刺激诱发房颤,并记录每个部位发生房颤的次数及持续时间;采用苏木素-伊红(HE)染色及Masson染色观察心房肌细胞形态及左房纤维化水平,测定心房肌细胞横截面积3.取左心房肌组织行分子水平实验(Western Blotting),比较三组MAPK途径中ERK、P38及JNK蛋白表达及磷酸化水平的影响,同时测定心房肌TGF-β表达变化。结果:与对照组相比,DM组MDA水平明显增高(P0.05),ALL组SOD水平明显增高(P0.05),XOD在两组中均增高(P0.05);DM组IACT显著延长(P0.05),DM组房颤诱发率增高(30.37%vs2.22%,P0.05);HE染色显示,糖尿病组细胞排列紊乱,心房肌细胞横截面积增大(18509.37±1917.60μm~2vs11938.57±7554.66μm 2,P0.05),Masson染色显示DM组胶原容积分数明显增大(6.83±1.43%vs 1.90±0.33%,P0.05);DM组NF-κB,TGF-β,P-P38,MMP2,MMP9表达显著增多(P0.05)。与糖尿病组比较,MDA水平明显下降(P0.05);别嘌呤醇组全心重量/家兔体重所占百分比相对较低(P0.05),别嘌呤醇组房颤诱发率降低(30.37%vs 8.15%,P0.05);ALL组心房肌细胞横截面积减小(18509.37±1917.60μm~2 vs 15818.47±644.58μm~2,P0.05),胶原容积分数减小(6.83±1.43%vs 4.86±1.18%,P0.05);ALL组NF-κB,TGF-β,P-P38,MMP2,MMP9表达明显减少(P0.05),P38在三组间比较随有差异但无统计学意义。结论:1)氧化应激及细胞内钙信号通路在糖尿病心房电重构、结构重构及房颤的发生发展中发挥重要作用;同时,糖尿病氧化应激状态下,ROS和炎症因子产生增多,进一步促进成肌纤维细胞增殖及心房肌纤维化。2)通过抗炎抗氧化作用的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇改善糖尿病状态下的炎症反应,从而间接的减轻心房电重构和结构重构,减少房颤发生。
【关键词】：糖尿病 炎症 氧化应激 别嘌呤醇 心房颤动
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.2;R541.75
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 缩略语/符号说明10-11
• 前言11-15
• 研究现状、成果11-13
• 研究目的、方法13-15
• 一、实验动物模型建立及氧化应激15-21
• 1.1 研究对象和方法15-16
• 1.1.1 实验动物分组15
• 1.1.2 动物模型建立15
• 1.1.3 血液生化检查15-16
• 1.1.4 统计学分析16
• 1.2 结果16-18
• 1.2.1 四组血糖变化16-17
• 1.2.2 炎症氧化应激指标17-18
• 1.3 讨论18-19
• 1.3.1 四氧嘧啶诱导的兔糖尿病模型18-19
• 1.3.2 氧化应激与糖尿病房颤19
• 1.4 小结19-21
• 二、别嘌呤醇对糖尿病模型心房重构及心房颤动诱发的影响21-35
• 2.1 实验方法和材料21-27
• 2.1.1 实验设备21
• 2.1.2 实验材料21-23
• 2.1.3 实验方法23-27
• 2.1.4 统计学处理27
• 2.2 结果27-31
• 2.2.1 血流动力学结果27
• 2.2.2 心脏超声变化27-28
• 2.2.3 电生理参数比较28-29
• 2.2.4 组织学改变29-31
• 2.3 讨论31-33
• 2.3.1 高糖状态下炎症氧化应激与房颤之间的关系31-32
• 2.3.2 糖尿病引起的组织学改变32-33
• 2.3.3 别嘌呤醇的干预作用33
• 2.4 小结33-35
• 三、别嘌呤醇对糖尿病兔心房重构的分子机制35-45
• 3.1 对象和方法35-39
• 3.1.1 仪器设备试剂35
• 3.1.2 主要试剂配置35-36
• 3.1.3 方法36-39
• 3.2 结果39-41
• 3.3 讨论41-44
• 3.3.1 TGFβ 在糖尿病心房重构中的作用41
• 3.3.2 P38及P-p38在糖尿病心肌重构中的作用41-42
• 3.3.3 NF-κB信号通路在糖尿病心房重构中的作用42-43
• 3.3.4 MMP2和MMP9在糖尿病心房重构中的作用43
• 3.3.5 别嘌呤醇减少房颤发生的分子机制43-44
• 3.4 小结44-45
• 结论45-46
• 参考文献46-54
• 发表论文和参加科研情况说明54-55
• 综述 高尿酸血症与心血管疾病的相关研究55-65
• 综述参考文献60-65
• 致谢65-66
• 个人简历66

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本文编号：758270