两X-连锁低磷性佝偻病家系分子致病机制的研究

发布时间：2017-09-05 14:04

  本文关键词：两X-连锁低磷性佝偻病家系分子致病机制的研究

  更多相关文章： X-连锁遗传性低磷性佝偻病 PHEX基因 基因突变

【摘要】：研究背景与目的：磷存在于所有人体细胞中,不仅是人体细胞的重要构成材料,而且还是维持机体正常生长发育不可或缺的营养素。低磷性佝偻病是一种较为罕见的以新合成基质的矿化障碍为特征的代谢性骨病。该病主要为遗传性疾病,其中X-连锁低磷性佝偻病(XLH)为最常见的遗传性低磷性佝偻病。1937年Albright等人首次对该疾病进行了报道,并将其命名为维生素D抵抗性佝偻病。XLH是由于肾小管对磷的重吸收障碍引起的一种以低磷血症及骨发育不良为特征的遗传性疾病,发病率较高,主要为X染色体连锁显性遗传(XLHR),大部分是由PHEX基因突变所致的。其经典临床特征主要表现为骨质疏松及骨骼畸形(如双下肢弯曲)、走路无力、身材矮小、牙齿发育异常、骨骼疼痛、多发性骨折等；生化水平上主要表现为低血磷、血钙水平正常但尿钙排出降低、1,25-(OH)2D3水平正常或偏低、血PTH水平正常及碱性磷酸酶活性增高等。XLHR的确诊需通过基因检测找到相应的基因突变位点。目前对该病的治疗主要是通过口服磷酸盐及活性维生素D治疗,以及手术矫正骨骼畸形,但该治疗方式仅可部分改善骨骼畸形及促进骨骼生长,在某些患者中效果不佳。因此,针对该病机制的研究对于该病的治疗有着重要的临床意义。在本研究中,我们将对两例临床诊断疑似X-连锁低磷性佝偻病的患者及其家系进行PHEX基因的遗传学检测分析,寻找与其相关的突变位点,同时对该突变导致疾病产生的机制进行探讨,为该病的临床研究和治疗提供更多的资料,以便临床工作者更好的了解该疾病。研究方法：选取两个临床疑似X-连锁低磷性佝偻病的家系,对其进行PHEX基因突变检测,寻找相关突变位点,并对该病的发病机制进行探讨。研究结果：两位疑似XLHR的先证者(A和B)的临床特点如下：自幼存在双下肢弓状畸形(O型腿)、生长发育迟缓、身材矮小,同时先证者A还存在骨关节膨大、骨痛、骨折、乏力等症状。实验室检查示：两位先证者的血磷水平明显低于正常水平,血钙水平正常或偏低,血1,25-(OH)2D3水平正常(处于正常低限),血PTH水平正常。两个家系先证者的父母均为非近亲结婚,先证者A的母亲有相同的疾病史。对两个家系进行PHEX基因突变检测结果显示,先证者A在PHEX基因第12外显子的c.1363存在G1363T纯合突变,该突变可导致PHEX蛋白的第455位氨基酸由谷氨酸突变为终止密码子(p.E455X);同时,其母亲也存在相同的突变,但为杂合突变。而先证者B则在PHEX基因的第3外显子的c.200存在T200G杂合突变,该突变位点可导致PHEX蛋白的第67位氨基酸由亮氨酸突变为终止密码子(p.L67X)。两种突变均可导致PHEX蛋白截短,从而影响其内切酶活性。确诊后,对先证者A及其母亲以及先证者B均进行口服补磷、补维生素D治疗,并进行1年随访,患者病情均有所改善。研究结论：本研究结果显示,这两个家系均存在PHEX基因突变,并且均为显性遗传性,因此我们认为这两种突变为导致两个家系发生X-连锁低磷性佝偻病的主要病因。研究意义：本研究不仅对该家系进行了确诊,同时还对该突变导致疾病产生的机制进行了探讨,不仅为指导患者的进一步治疗提供了可靠的依据,而且还可为X连锁低磷性佝偻病的临床研究和治疗提供更多的资料,以便临床工作者更好的了解该疾病。
【关键词】：X-连锁遗传性低磷性佝偻病 PHEX基因 基因突变
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R596
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 符号说明11-13
• 前言13-17
• 病例报道17-21
• 实验对象和方法21-29
• 结果29-33
• 讨论33-39
• 结论39-41
• 附图表41-47
• 参考文献47-51
• 致谢51-53
• 在研期间发表的论文53-55
• 学位论文评阅及答辩情况表55

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