GRN基因与类风湿关节炎及PTGER4基因与强直性脊柱炎的关联研究

发布时间：2017-09-06 15:23

  本文关键词：GRN基因与类风湿关节炎及PTGER4基因与强直性脊柱炎的关联研究

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【摘要】：背景：类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种慢性炎症性疾病,以滑膜炎、’滑膜关节的渐进侵蚀及软骨破坏为特征,发病人群占全世界人口的0.5%到1%。已被证明,类风湿关节炎的发病机制与遗传因素密切相关,并有越来越多的研究表明,遗传易感性可能促成类风湿关节炎患者的临床表型。尽管易感基因HLA-DRBb1是人们认为其与RA发病相关最强的基因,而又许多研究发现非HLA基因在RA遗传易感性中同样具有重要作用。以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)为基础的病例-对照关联性研究能有效的鉴别这些非HLA位点。颗粒蛋白前体(progranulin, PGRN)是由染色体17q32上的GRN基因编码的一种生长因子,包含7.5个重复的富含半胱氨酸基序(p-g-f-b-a-c-d-e),其中A-G是完全重复序列而P是半重复序列。PGRN介导多种生理和病理的过程,包括早期胚胎发育、中枢神经系统、伤口愈合、肿瘤发生和炎症进程。研究证实PGRN通过结合肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptors, TNFR)干扰TNFR/TNF a间的相互作用,可治疗小鼠胶原蛋白诱导型关节炎,同时发现在RA患者的血清中,PGRN表达水平明显升高,通过检测PGRN的表达水平可能是监测RA患者疾病活动的一种有效方法。目的：本研究旨在探讨中国汉族人群GRN基因单核苷酸多态性与RA易感性的关系。方法：收集就诊于山东省立医院风湿免疫科RA患者738例和山东省立医院健康查体中心782例健康对照者,采用TaqMan-PCR法对GRN基因的八个SNPs (rs3859268, rs3785817, rs4792938, rs4792939, rs9897526, rs25646, rs850713和rs5848)分别进行基因分型,结合RA患者临床表型对SNPs的连锁不平衡和单倍型进行统计学分析。结果：1.经Hardy-Weinberg平衡(HWE)检验,所有GRN基因多态性位点在两组人群中的基因频率及基因型频率的分布均符合HWE检验(P0.05)。2.统计分析结果经Bonferroni校正后,GRN基因rs3859268位点C/T等位基因在RA组及正常对照组频率分布(10.0% vs 13.8%;90.0% vs 86.2%)差异有统计学意义(P=0.009, OR=0.69,95%CI 0.55-0.86), CC/CT/TT基因型在RA组及对照组频率分布(1.1%vs 2.7%；17.8% vs 22.3%；81.2% vs 75.1%)差异有统计学意义(P=0.037, OR=0.37,95%CI 0.16-0.85; P=0.037, OR=0.74,95%0.57-0.95);GRN基因rs9897526位点A/G等位基因在RA组和正常对照组频率分布(8.3% vs12.2%；91.7% vs 87.8%)差异具有统计学意义(P=0.003,OR=0.65,95%CI0.51-0.82);AA/AG/GG基因型在RA组及对照组频率分布(1.2% vs 2.0%;14.1%vs 20.3%；84.7% vs 77.6%)差异有统计学意义(P=0.016,OR=0.55,95%CI0.24-!.25；P=0.016,OR=0.64,95%CI0.48-0.83)。余位点的等位基因和基因型在RA组和正常对照组中的频率分布差异均无统计学意义(P0.05)。3.GRN基因rs3859268位点和rs9897526位点基因型与RA患者临床及实验室指标进行关联分析,未发现两位点与RA患者的性别、年龄、病程长短、DAS28评分、ESR, CRP、RF及CCP等实验室及临床指标具有关联性(P0.05)。4.LD分析显示8个SNP位点(rs3859268, rs3785817, rs4792938, rs4792939, rs9897526, rs25646, rs850713和rs5848)与中国汉族RA人群存在较弱的LD；SHEsis统计学软件分析结果提示,GRN基因的各位点形成的单倍体型与RA之间不存在相关性(P0.05)。结论：GRN基因rs3859268位点的C等位基因、CC基因型、CT基因型以及rs9897526位点的A等位基因、AA基因型、AG基因型均降低了RA的发病风险。提示GRN基因多态性与中国汉族RA人群的易感性可能存在相关性。背景：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性炎症性中轴关节病,主要累及骶髂关节、椎旁小关节和外周关节,后期可造成关节纤维化和骨性强直。遗传易感性在AS发病中可能发挥着重要作用,其具体免疫病理机制尚不明确。众所周知,肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor,TNF-α)在炎症性关节病中起到重要作用,抗肿瘤坏死因子拮抗剂的治疗已成功应用于AS的临床治疗,但仍有部分患者没有达到临床缓解,提示其他炎症因子可能参与AS的发病。以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)为基础的病例-对照关联性研究已经广泛应用于疾病易感基因的探索,进一步结合分子细胞及蛋白水平的研究旨在疾病寻找新的治疗靶点。前列腺素E受体4(prostaglandin E receptor 4,PTGER4)基因位于人染色体5p13.1,编码前列腺素E2受体EP4,是前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的受体之一,与骨的生成、自身炎症反应和肿瘤转移等密切相关。通过全基因关联研究分析,发现PTGER4与西欧后裔AS易感性相关,但PTGER4基因与山东汉族人群AS尚未发现相关性。目的：探讨PTGER4基因单核苷酸多态性(SNP)与山东汉族人群AS的关系。方法：通过病例-对照相关性研究,利用TaqMan-PCR基因分型法对600例AS患者(AS组)和620例正常健康人(正常对照组)PTGER4基因SNPs位点rs7726237.rs4133101和rs16870224进行基因分型,计算各位点基因型及等位基因分布频率,比较两组各位点之间基因型及等位基因频率分布差异。结果：1.经Hardy-Weinberg平衡(HWE)检验,所有PTGER4基因多态性位点在两组人群中的基因频率及基因型频率的分布均符合HWE检验(P0.05)。2.PTGER4基因rs7726237位点A/G等位基因在AS组和正常对照组频率分布(78.5% vs 21.5%；74.7% vs 25.3%)差异具有统计学意义(P=0.026,OR=0.81, 95% CI 0.67～0.97);GG/AG/AA基因型在AS组及对照组频率分布(5.3% vs 5.2%；32.3% vs 40.3%；62.3%54.5%)差异具有统计学意义(P=0.014,OR=0.90,95%CI0.54～1.51;P=0.014,OR=0.70,95%CI0.55-0.89)。PTGER4基因rs4133101位点和rs16870224位点在AS组和正常对照组中的频率分布差异均无统计学意义(P0.05)3.经Haploview4.2软件测定结果显示PTGER4基因rs7726237和rs16870224形成一个LD单倍体域；单倍型分析结果显示仅有CAA/CAG/TAG/TGG4种单倍型频率大于3%,但这4种单倍型与疾病风险性无关(P0.05)。结论：PTGER4基因多态性与山东汉族人群AS易感性具有相关性。
【关键词】：GRN 类风湿关节炎 多念性 病例-对照研究 脊柱炎 强直性 PTGER4 多态性 病例-对照研究
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R593.2
【目录】：

• 第一部分 GRN基因多态性与汉族人群类风湿关节炎的关联研究6-34
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 符号说明10-11
• 前言11-14
• 资料与方法14-20
• 结果20-27
• 讨论27-29
• 结论29-30
• 参考文献30-34
• 第二部分 PTGER4基因多态性与山东汉族人群强直性脊柱炎易感性的关系34-53
• 中文摘要34-36
• 英文摘要36-38
• 符号说明38-39
• 前言39-41
• 资料与方法41-44
• 结果44-47
• 讨论47-49
• 结论49-50
• 参考文献50-53
• 致谢53-54
• 攻读学位期间发表的学术论文54-55
• 学位论文评阅和答辩情况55

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9 Alan J Silman,张文;评论:基因或环境是否影响类风湿关节炎的发病?[J];英国医学杂志(中文版);2002年04期

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4 ;类风湿关节炎患者不要自行选药[N];保健时报;2004年

5 黄冈市康泰医院中医针灸科主治医师 赵俊;类风湿关节炎的饮食疗法[N];黄冈日报;2005年

6 提莲英;治类风湿关节炎技术创新[N];健康报;2002年

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