甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症的临床表型和基因型特点分析

发布时间：2017-10-04 01:26

  本文关键词：甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症的临床表型和基因型特点分析

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【摘要】：研究背景：甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症(Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria,以下简称合并型MMh)是一种常见的有机酸血症,依照病因可分为原发性和继发性合并型MMA,原发性合并型MMA主要由甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶钴胺素(cobalamin)代谢障碍所致,可分为cblC、cblD、cblF、 cblJ和cblX五种亚型,其中又以cblC型最常见,本研究重点探讨CblC型合并型MMA。CblC型MMA是由位于1p34.1上的MMACHC基因突变所致,临床表现异质性大,可表现为多系统受累,自胎儿期至成年晚期均可起病。大陆地区对本症的临床表现、基因型及其相互关系的研究尚少。目的：为进一步提高临床医生对本病的认识,本文总结15例合并型MMA患者的临床表现、实验室检查及基因型特点,并进一步探讨其相互关系。资料与方法：本研究收录2005年8月至2016年2月就诊于山东大学齐鲁医院的15例患者,根据其临床表现、血尿有机酸检测结果及基因检测结果,均确诊为合并型MMh。采用血串联质谱及尿气相色谱质谱检测其血酰基肉碱及尿有机酸浓度,并采用苯酚一氯仿法提取DNA,设计MMACHC基因引物,并对其5个外显子、内含子及前侧翼区行PCR扩增,PCR产物纯化后进行测序,检测MMACHC基因的突变形式,根据其临床表现、实验室检查进行回顾性分析,并进一步探讨其相互关系。结果：15例合并型MMA临床资料：男性患者5例,女性患者10例。起病年龄自2岁至59岁不等,中位起病年龄16岁,平均发病年龄19.3岁。有7例(46.7%)患者以双下肢无力为首发表现；有7例(46.7%)患者以精神症状(嗜睡、淡漠、胡言乱语)作为发病的首发表现；有1例(6.7%)患者以共济失调做为起病的首发表现。尿有机酸检测：15例患者中有14例曾行尿有机酸检测,结果示尿MMA均有不同程度增高,范围54.5-236.1uM,平均116.3uM；例6患者与例5患者为同胞姐妹,未行尿有机酸检测,经基因诊断为CblC型MMA；血酰基肉碱检测：15例患者中有14例曾行血酰基肉碱检测,除1例接受羟钴胺治疗后的患者(例7),血浆中丙酰肉碱/乙酰肉碱之比值均有不同程度增高,范围0.34-4.8,平均0.86；例10患者未行血酰基肉碱检测,结合尿有机酸检测及血Hcy检测结果诊断为合并型MMA。血HcV检测：15例患者均曾行血Hcy检测,所有患者血中HCY水平均上升,范围62.8-150.1umol/I,均值90.7umol/I。突变检测：15例患者中有9例患者行MMACHC基因检测,共检测出6种基因突变,4种突变类型(无义、错义、缺失及移码突变),均位于4号外显子,其中c.482GA(6例杂合突变)、c.463GC(1例杂合突变)、c.427CT(1例杂合突变)为错义突变； c.609GA(2例纯合突变、3例杂合突变)为无义突变；c.445_446delTG(2例杂合突变)为缺失突变； c.567dupT(1例杂合突变)为移码突变, c.463GC为新发现的突变。结论：1.合并型MMA临床表现异质性高,常伴有血液系统、胃肠道、骨骼等多器官及系统损害,尤以神经系统受损的症状为著,如：双下肢无力、精神异常、抽搐、认知功能减退等,其中下肢无力、精神异常、抽搐等症状往往是患者就医的主诉。2.本研究中共9例行基因检测,共检测出6种基因突变,c.482 GA(6例杂合突变)和c.609GA(2例纯合突变、3例杂合突变)是晚发型合并型MMA患者中最常见的突变,突变频率分别为33.3%与38.9%。本研究发现c.482 GA杂合突变临床表型较轻,可能与精神症状相关；首次报道c.609GA纯合突变也可见于晚发型合并型MMA患者,可能导致较重的临床症状。另外,本研究发现新发突变c.463GC。3.合并型MMA的临床表现异质性高,临床表型与基因型可能具有一定关联性,尚待进一步大样本验证。4.晚发型合并型MMA患者预后较好,及时补充羟钴胺可明显改善其临床症状。
【关键词】：甲基丙二酸血症 VitB12 基因检测
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R596.1
【目录】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符号说明12-13
• 前言13-16
• 对象与方法16-19
• 结果19-22
• 讨论22-33
• 结论33-34
• 附表34-40
• 附图40-45
• 参考文献45-49
• 致谢49-50
• 附件50

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本文编号：967868