Cyr61调控角质素表达介导银屑病表皮增生

发布时间：2017-11-18 14:19

  本文关键词：Cyr61调控角质素表达介导银屑病表皮增生

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【摘要】：银屑病是一种由免疫介导的以鳞屑性皮损为主要特征的慢性炎症性皮肤疾病,主要的发病机制是角质形成细胞(Keratinocytes,KC)过度活化而引起的表皮过度增生及炎症细胞的浸润导致的局部炎症。其中,KC的过度活化与角质素(Keratin,K)的表达密切相关。根据对KC生物学特性的影响,角质素可以分为三类:第一类为增殖型角质素,如K5、K14,主要表达在基底层细胞中;第二类为分化型角质素,如K1、K10,这些角质素表达上调时介导KC分化并向表皮角质层移行;第三类为活化型角质素,如K6、K16及K17,它们只表达于损伤或受刺激的KC中。角质素的表达受炎症因子及生长因子等调控。在银屑病中,IL-1、TNF-α等炎症因子表达增加,并介导活化型角质素表达上调,使角质形成细胞进入过度增生的状态,由此导致银屑病的特殊的病理表现。因此,抑制炎症因子表达是下调表皮细胞过度增生、缓解银屑病的主要治疗手段。富含半胱氨酸蛋白61(Cysteine-rich angiogenic inducer 61,Cyr61)是一种分泌型基质蛋白,我们的前期研究结果表明Cyr61作为一种新的促炎症因子,能够通过促进滑膜成纤维细胞产生IL-6、IL-8等炎症因子表达而加剧类风关局部炎症及滑膜增生。在与银屑病发病的相关性研究中,我们发现Cyr61在银屑病病人皮肤损伤组织中高表达,并且Cyr61能够通过上调角质素6(Keratin 6,K6)的表达来调控KC的过度活化。但是,Cyr61调控K6表达是否还有其他信号途径、以及Cyr61是否能调控除K6外的其它角质素尚不清楚。而这些问题的研究,对于明确Cyr61作为新的促炎因子的致病机制以及作为治疗相关疾病的潜在靶点具有重要的科学意义和应用价值。在本论文中,我们首先检测了银屑病病人皮损部位及IL-23/咪喹莫特(Imiquimod,IMQ)诱导的银屑病样小鼠模型中,Cyr61及角质素的表达格局并分析了它们间的相关性。结果发现Cyr61的表达与活化型角质素K6及K16的表达呈显著的正相关性,而Cyr61与增殖型角质素K5、K14及分化型角质素K1、K10的表达呈一定的负相关性。随后,我们在体外培养的KC细胞中研究Cyr61对上述三类角质素的调控作用。结果发现,外加Cyr61蛋白能够直接促进活化型角质素K6表达,并抑制增殖型角质素K5及K14表达;而干扰Cyr61在KC中的内源性表达能够抑制K6表达,并促进K5、K14及分化型角质素K1、K10的表达。这些结果表明Cyr61的确能够上调K6表达,具有加剧KC活化的作用。已有报道表明,KC活化主要受IL-1的驱动:IL-1能够上调活化型角质素K6及K16的表达,使KC离开分化周期而进入活化状态,继而在TNF-α等因子的共同介导下,维持并加剧KC的活化状态,由此导致银屑病的发生。我们在类风湿性关节炎的研究中发现:Cyr61能够促进滑膜细胞合成IL-1β前体蛋白,并在外源性ATP的协助下,上调成熟IL-1β的表达。因此,我们也探讨了Cyr61在KC中对于IL-1β的调控作用。体外研究发现,Cyr61通过能够通过结合KC表面的整合素受体α6β1,启动下游p38 MAPK信号途径,使p38的磷酸化增加,促进p38的核转移,从而上调IL-1βmRNA表达及蛋白的分泌。提示Cyr61即可以直接上调K6的表达,同时还能通过上调IL-1β分泌来间接促进K16的表达。进而,我们在IL-23/IMQ诱导的银屑病样皮损中,采用携带有shRNA的慢病毒或特异性单克隆抗体来阻断Cyr61表达,分析其对表皮增生及角质素的调节作用。我们发现干扰Cyr61表达能够有效地下调活化型角质素K6及K16的表达从而抑制KC活化,缓解表皮增生。因此,本研究利用银屑病病人及IL-23/IMQ诱导的银屑病样小鼠模型,在体内和体外实验中全面分析了Cyr61介导角质素表达的新机制,证实了Cyr61一方面能够直接调控角质素K6表达而加剧KC过度活化;另一方面,Cyr61还能通过上调炎症因子IL-1β,间接上调K16表达从而参与银屑病的表皮增生及炎性微环境,在银屑病的发病中具有重要作用。同时,阻断Cyr61功能可以有效抑制皮肤的损伤和炎症,提示我们,Cyr61可能是银屑病临床治疗的潜在靶标,为银屑病的机理研究和临床治疗提供了有力的新证据。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R758.63

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本文编号：1200085