皮肤癣菌比较基因组分析及中国头癣60年变迁调查

发布时间：2017-12-14 20:11

  本文关键词：皮肤癣菌比较基因组分析及中国头癣60年变迁调查

  更多相关文章： 皮肤癣菌 红色毛癣菌 基因组 比较基因组学 致病机制 蛋白酶 粘附因子 细胞壁结构 性别调控位点 头癣 流行病学 进化 经济发展与疾病 真菌菌群

【摘要】：皮肤癣菌病是临床最常见的真菌感染性疾病。本课题围绕皮肤癣菌病展开研究,主要分成两个方面：(1)对皮肤癣菌9个全基因组序列包括8种最常见的致病皮肤癣菌进行比较基因组分析,重点研究红色毛癣菌基因组结构、生理学功能和相关致病因子。(2)以皮肤癣菌病中具有明显地域和历史分布特点的头癣为研究对象,研究该病在我国近60年经济发展大背景下临床流行病学和致病菌谱的变迁。第一部分皮肤癣菌比较基因组学分析：红色毛癣菌进化和致病机制研究采用二代Illumina测序平台对一株来自甲癣病例的红色毛癣菌T. rubrum CMCC(F)Tli和一株来自头癣的紫色毛癣菌T.violaceum CMCC(F)T31进行全基因组测序,红色毛癣菌同时应用三代单分子(Pacific Biosciences)技术,以获得最佳质量参考序列。与已获得全基因组序列的另外7株皮肤癣菌T. rubrum CBS 118892, T. tonsurans CBS 112818, Microsporum gypseum CBS 118893、Microsporum canis CBS113480, Trichophyton equinum CBS 127.97, Arthoderma benhamiae CBS112371和Trichophyton vemtcosum HKI0517以及12种非皮肤癣菌的真菌(Aspergillusfumigatus AF 293、Aspergillus nidulans FGSC A4、Coccidioides immitis RS. Paracoccidioides brasiliensis Pb18, Histoplasma capsulatum H88, Blastomyces dermatitidis ATCC 18188, Cryptococcus neoformans JEC21, Malassezia globosa CBS 7966, Malassezia sympodialis ATCC 42132, Candida albicans WO-1, Saccharomyces cerevisiae S288c, Schizosaccharomyces pombe 972h)进行比较基因组分析,着重关注致病相关的基因和基因家族,如粘附因子、分泌性蛋白酶和性别调控位点等,旨在探讨红色毛癣菌复合体的基因组结构、生理学和代谢功能以及致病相关基因。结果表明三代测序技术组装结果更为优良,且可成功构建线粒体结构。红色毛癣菌与紫色毛癣菌在基因组序列上高度共线性,编码序列仅存在18个CDS差异,其中4个无意义,另外14个主要涉及ATP能量转换和钙离子结合。两者性别调控位点类似,均为MAT 1-1型(alpha-box)。皮肤癣菌比较基因组分析显示,皮肤癣菌在基因水平上高度保守,重复片段和转座子等结构比例极低,多个蛋白酶编码基因家族扩展,在蛋白酶M35,M36和S8A构建的进化树上,8种皮肤癣菌较为保守,但存在种间变异,T. rubrum与T.violaceum, T. tonsurans与T.equinum, T.verrucosum与A. benhamiae编码序列高度同源,以上菌种又比M. gypseum和M. canis更为接近。粘附因子预测显示,亲人性和亲动物性皮肤癣菌可能的粘附因子均在20-30个之间,而亲土性皮肤癣菌仅5个。推测分泌性蛋白酶、粘附因子表达等差异导致不同皮肤癣菌侵袭力和人体免疫反应强弱。第二部分南昌地区头癣50年变迁历史调查南昌青云谱区上世纪五十和六十年代曾是头黄癣的高发地。上世纪60年代中期,在政府发动的“消灭头癣“运动后,1980s前黄癣在此地被有效控制。在此研究中,我们回顾性分析了历史上在青云谱区开展的三次大规模普查头癣的资料,并结合分析了位于该区的江西省皮肤病医院近年来收治的627个头癣病例,以了解南昌地区头癣50年的变迁历史。结果：1965年头黄癣人群患病率达3.41%,1977年降至0.01%,2006年为O。五十年来,随着经济发展,南昌地区头癣临床和病原菌谱发生明显变化,目前许兰黄癣菌已被紫色毛癣菌取代(68.9%)。另外还有须癣毛癣菌复合体(14.3%)和断发毛癣菌(7.2%)等。结论：“消灭头癣”运动起到了良好效果,社会经济发展下特定的生活方式推动头癣病原菌迁移。第三部分中国经济增长60年头癣流行病学变迁调查利用Pubmed、中国知网、万方和维普数据库搜索1956年以来中国大陆地区报道的所有头癣资料。并从中华人民共和国统计局(National Bureau of Statistics of China,NBSC)官网上下载各地区的经济指标,分析头癣致病菌和临床类型变迁与经济发展的关系。按照纳入标准,我们共收集到88篇有效参考文献,覆盖中国大陆25个省和直辖市,包括38,962株临床致病菌。我们将中国经济发展以1985年为界分为“欠发展”(1956-1985年)和“快速发展”(1985年-2014年)两个阶段,资料显示前一阶段的主要致病菌为亲人性皮肤癣菌,如许兰毛癣菌、铁锈色小孢子菌,而第二阶段主要致病菌为亲动物性皮肤癣菌如犬小孢子菌和须癣毛癣菌。上世纪80年代后,亲人性皮肤癣菌向亲动物性皮肤癣菌迁移。目前,犬小孢子菌为中国最常见头癣致病菌,尤其是在经济高度发展城市,如北京、成都,重庆和广州等,比例超过80%,提示宠物饲养为目前大城市头癣的主要传染方式。在部分经济欠发达地区,如新疆、江西和安徽,以亲人性紫色毛癣菌为致病优势菌。经济发展水平与菌种分布间存在统计学差异(x2=18.84,P=0.003)。结论：经济发展和城市化导致中国头癣致病菌由亲人性向亲动物性转换。宠物为中国目前最主要的头癣传播中介,“动物-人”的传播模式正在快速取代“人-人”的传播模式。但是,部分经济欠发展地区,由于落后的经济状况导致人们不良的生活习惯,依旧存在“人-人”的传播。需重视动物检疫、公共场所卫生管理及家庭学校监测,多方合作,以有效控制头癣的流行。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R756

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