代谢综合征对银屑病治疗疗效的影响及机制的研究

发布时间：2018-12-11 23:33

【摘要】：目的:银屑病是皮肤科一种常见炎症性皮肤病。代谢综合征是向心性肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和高血压等代谢异常的组合。流行病学研究结果提示银屑病与代谢综合征具有密切联系,但代谢综合征对银屑病病情和治疗的影响尚不明确,同时联系二者的分子机制尚未阐明。因此本课题探讨了代谢综合征对银屑病治疗疗效的影响及可能的作用机制,并进一步探究针对伴有代谢综合征银屑病患者的优化治疗方案。方法:1.通过病例对照研究比较伴有和不伴有代谢综合征的银屑病患者的临床特征。2.通过前瞻性队列研究探究伴有代谢综合征的银屑病患者与不伴有代谢综合征的银屑病患者对银屑病治疗反应是否具有差异,并通过多元logistic回归分析代谢综合征是否为影响银屑病治疗效果的独立危险因素。3.10例伴有代谢综合征的银屑病患者皮损组织以及10例不伴有代谢综合征的银屑病患者皮损组织进行石蜡包埋切片,免疫组织化学染色检测瘦素(leptin)在皮损组织中的表达。随后利用H-score评分法对组织细胞染色和强度进行定量评价;表皮角质形成细胞系HaCaT的体外实验研究瘦素处理72小时对细胞胰岛素敏感性的影响;通过检测瘦素刺激对SOCS3和p-IRS-1(ser636)的表达的影响,并运用siRNA技术下调SOCS3表达量后瘦素对胰岛素敏感性的作用;检测瘦素和胰岛素共同作用对HaCaT细胞分化的影响;免疫组化染色检测合并代谢综合征与不伴代谢综合征银屑病患者及健康人表皮IRS-1丝氨酸636位点磷酸化水平和SOCS3水平4.通过随机分组非双盲研究将伴有代谢综合征的银屑病患者随机分为两组,一组给予银屑病综合治疗联合二甲双胍治疗,另一组给予单纯银屑病综合治疗,比较治疗10天后疗效是否有差异。结果:1.病例对照研究结果显示合并代谢综合征的银屑病患者在性别、年龄、发病年龄、患病时间、银屑病严重程度、银屑病家族史、感染诱发史等方面均无明显差异,无统计学意义(P0.05);合并代谢综合征的患者血清CRP、同型半胱氨酸水平较单纯银屑病患者升高,差异具有统计学意义(P0.05)。合并代谢综合征的患者缓解期较单纯银屑病患者明显缩短(P0.05);合并代谢综合征患者中未治愈比例高于单纯银屑病患者(P0.05),未治愈患者中治疗时间小于30天的患者比例明显增多(P0.05)。2.通过连续10天银屑病综合治疗后,伴有代谢综合征和不伴有代谢综合征的银屑病患者PASI下降指数分别为0.68±和0.43±,差异具有统计学意义(P0.001)。PASI50百分数也有明显差异,具有统计学意义(P0.05)。多元logistic回归分析显示代谢综合征是10天银屑病综合治疗未达到PASI50的独立危险性因素(P0.05)。3.ELISA结果显示伴有代谢综合征的银屑病患者血清瘦素水平明显高于不伴有代谢综合征的银屑病患者(P0.05)。血清瘦素水平与银屑病患者综合治疗治疗10天PASI评分下降指数呈负相关关系(r=-0.3720, P =0 .0068)。免疫组织化学染色结果显示伴有代谢综合征的银屑病患者表皮瘦素水平明显高于不伴有代谢综合征患者,H-score评分差异具有统计学意义(P0.05)。检测IRS1丝氨酸636位点、PKB丝氨酸473位点磷酸化水平表明瘦素刺激可以引起角质形成细胞胰岛素抵抗。q-PCR检测瘦素刺激SOCS3 mRNA水平升高,western-blot结果显示瘦素刺激SOCS3蛋白表达量升高。siRNA干扰技术下调SOCS3表达,瘦素刺激角质形成细胞形成胰岛素抵抗的反应减低。瘦素刺激与胰岛素共同刺激较胰岛素单独刺激K10的表达量下降。免疫组化检测p-IRS(ser636)、SOCS3的表达,H-score评分显示合并代谢综合征的银屑病患者患者皮损表皮p-IRS(ser636)、SOCS3水平高于单纯银屑病患者和健康人,差异具有统计学意义(P0.01)。4.合并代谢综合征的银屑病患者二甲双胍联合银屑病综合治疗组PASI下降指数明显高于单纯银屑病综合治疗组,差异具有统计学意义(P0.01)。二甲双胍联合银屑病综合治疗组达到PASI50的患者百分比高于单纯银屑病综合治疗组,差异具有统计学意义(P0.01)结论:1.合并代谢综合征可能与银屑病患者复发间隔时间缩短、治疗时间延长、短期治疗反应差有关。合并代谢综合征可增加的银屑病患者心血管疾病风险。2.代谢综合征对银屑病治疗有抵抗作用,代谢综合征是银屑病治疗效果的独立危险因素。3.瘦素可能与代谢综合征对银屑病治疗抵抗有关。瘦素可以在角质形成细胞系中上调SOCS3表达并使IRS-1抑制性磷酸化水平升高,从而引起细胞胰岛素抵抗,从而阻碍胰岛素对细胞分化的诱导作用。一定程度上解释了代谢综合征对银屑病治疗抵抗的分子机制。4.二甲双胍可以改善代谢综合征对银屑病患者治疗的抵抗,联合二甲双胍可能成为临床合并代谢综合征银屑病患者治疗的优化方案。
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【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R758.63

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本文编号：2373433