汉族人寻常型银屑病与HLA基因分型的实验研究

发布时间：2020-06-13 07:23

【摘要】： 国内外大量的遗传流行病学调查及双生子研究的证据显示，银屑病(psoriasis)具有较明显的遗传倾向和家族聚集的特点，同时众多外界环境刺激(如感染、创伤、应急等)又是促其发病的重要诱因。动物模型实验和细胞学研究证明，T淋巴细胞功能的异常在启动银屑病过程中起轴心(pivot)作用。因此，目前多数学者倾向认为，银屑病是一种由遗传因素与环境诱因相互作用、触发T淋巴细胞异常免疫应答、导致以表皮异常增殖为主要特点的慢性炎症性皮肤病，其中遗传因素(易感基因或疾病相关基因)被认为是构成银屑病易感性的重要原因之一。然而，相对于较确定的环境诱因而言，银屑病的遗传背景却极其复杂，不仅表现为由多基因或多因子控制(multifactorial or polygeniC control)，而且具有较明显的遗传异质性(genetic heterogeneity)及地理位置的差异。所以，探索银屑病的易感成分、定位并决定银屑病易感性的基因便成为揭示其病因与分子机制、确定特异性治疗的分子靶位的关键。 HLA(human leukocyte antigen，人类白细胞抗原)编码基因为人的MHC(major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体)遗传结构的一部分，定位于人类第6号染色体短臂上一个狭窄区域(6p21.3)，具有高度的遗传多态性。HLA复合体包括Ⅰ类基因区(如HLA-A，，-B和-C)、Ⅱ类基因区(如HLA-DR，-DQ和DP)及Ⅲ类基因区[如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha，南京医科人学博士学位论文 TN’F叫，热休克蛋白（heat－shock protein，HSP）及 B M子相关转录本（B《ssociated transcript，BAT）等卜它们的编码产物－HLA抗原及其若干细胞因子在机体免疫应答与免疫调节、或炎症反应中发挥重要作用。有证据显示，HLA基因与多种自身免疫性疾病的关联归ssociation）程度超过人类基因组拍enome冲任何一个区域，即 HLA复合体是机体对疾病易感的主要遗传成分。自上世纪七十年代人类首次报道银屑病与HLA抗原明显相关以来，这方面的研究便成为了引人关注的热点之一，众多 HLA 抗原先后被证明与该病关联。然而，由于方法学的限制，早期的工作主要集中于HLA表型与银屑病的关联方面，并无其他深层次的认识。随看近年来以 PCR （polymeras chain reaction，聚合酶链反应）为基础的HLA基因分型方法的建立和广泛应用，又使这一研究在DNA分子水平上得到了深入友展，为探索银屑病的遗传易感性成分和为全基困组扫描定位银屑病易感基困提供了依据。寻常型银屑病bsoriasis vulgaris，PV）为if＄床最常见（占 970 以上）、也是研究最多的一种疾银屑病类型。本课题采用PCRsSP （sequence－specific primers，序fd特异性弓物）和 PCR－RFLP （restriction fragment len努h polymorphism，限制性片断长度多态性）方法对安徽籍汉族人PV患者进行了较系统的HLA基因分型研究，主要包括以下几个方面： l．HLA－C位点等位基因与汉族人PV的易感性研究 HLA－C属于经典的 HLA－I类基因（HLA－la），位于 6p的端粒＊olemere）侧，邻近B位点，具有高度的多态性。目前，HLA－ C与 PV的关联研究中报道最多、也最一致的银屑病相对危险因子Oelative risk，g）为 HLA（w叩602等位基囚，并被认为是银屑病的遗传标记。其他HLA（抗原或等位基困与 PV的关联存在明显的连锁不平衡。本研究设计合成了47条SSP引物和2条对照弓1物，组成 40个高分辨度（highresolution）PCR－SSP反应，对 7 南京医科人学博十学位论文 166例安徽籍汉族 PV患者和同一地区匹配的 248例无关对照进行HLA（基因分型，并比较各等位基因在二组受试群体之间的分布频率差异。结果对照组共检出 19个特异性等位基因，病例组共检出15个特异性等位基因。病例组中HLA－CW＊0602等位基因频率较对照组显著升高＊．9％VS 5．4％，OR＝4．13， 95％CL－2．38－7．16，p。＜0＊of），而 HLA－CW“0304等位基因频率贝较对照组明显降低（4．90VS 13．00，O卜0．32，950CL＝0．17－ 0．6几A功刀1）。进一步对＊V患者分层比较显示，互型（发病年龄＜40岁）及有家族史患者携带 HLA（W叼602频率分别高于＊型（发病年龄歹 40岁）及无家族史患者（35．00VS 20．70和 60．90VS ZI．7OL 表明 HLACW叩602等位基困与皖籍汉人 PV高度关联，可能为决定汉族人 PV易感性的遗传成分之一或与 PV易感基因相连锁，而 HLA－CW
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2002
【分类号】：R758.63

【参考文献】

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