皮肤病和神经性耳聋致病基因定位与突变研究

发布时间：2020-10-10 19:57

　　 遗传性皮肤病和非综合征型神经性耳聋(Nonsyndromic hearing impairment,NSHI)是两大类比较重要的常染色体显性遗传病。本课题对这两类遗传疾病进行了分子遗传学研究,涉及家系鉴定,致病基因的定位和基因突变分析。 第一部分内容是有关遗传性皮肤病的。我们研究了播散性浅表光化性汗孔角化症(DSAP)和寻常型鱼鳞病(IV)。目前为止,DSAP的基因克隆目前还未完成,其病理发生机制也仅限于推测。而寻常型鱼鳞病(IV)发病率很高,有报道称其发病率仅次于感冒,是目前遗传性皮肤病中的研究热点。本论文以我们实验室采集并鉴定的一个DSAP大家系和二个IV家系为基础,对这两种遗传性皮肤病进行了分子遗传学研究。 ⑴我们鉴定了一个患有DSAP的中国家系,通过全基因组扫描和连锁分析,首先排除了该家系与已知位点或候选基因的连锁,然后在染色体上1p31.3-p31.1区域,发现了一个新的DSAP连锁位点,在D1S2897获得最大两点LOD值5.09。单倍型分析将该位点精细定位于D1S438和D1S464之间8.2cM,或11.9Mb的范围内。这一结果是迄今为止世界上报道的有关DSAP的第三个遗传位点,对该家系在该位点中的基因进行系统的检测,将有可能发现一个新的DSAP致病基因。对这一课题的进一步研究将有助于阐明DSAP的病理发生机制。 ⑵我们鉴定了二个患有IV的中国家系。首先排除了这两个家系与FLG基因和其它鱼鳞病亚型相关疾病致病基因的连锁。通过对其中一个大家系的全基因组扫描和连锁分析,在染色体上10q22.3-q24.2区域得到了最大两点LOD值3.19。单倍型分析将该位点精细定位于D10S569和D10S1709之间20.7cM或20.3Mb的范围内。第二个家系也与该位点连锁,最大LOD值达到3.95。两个独立家系都与该位点连锁的结果,强有力地表明了这一位点内存在一个新的IV致病基因,这是已报道的第二个IV遗传位点,我们的研究为找到新的IV致病基因提供了可能。鉴于目前只有一个IV致病基因被发现,找到一个新的IV致病基因将极大地促进IV的发病机理研究。 第二部分内容是有关遗传性皮肤病的。耳聋严重影响患者的生活,而且发病率很高。非综合征型神经性耳聋(NSHI)是人类最常见的听觉损伤,有很高的遗传异质性,其中15～20%为常染色体显性遗传(DFNA)。ACTG1基因突变可以导致DFNA,它编码的蛋白产物γ-肌动蛋白是一种细胞质的非肌肉肌动蛋白,是耳蜗听觉毛细胞主要的细胞骨架蛋白。 在一个患DFNA的中国人家系中,我们发现致病基因与微卫星多态标记D17S928连锁,进一步的单倍型分析将其定位D17S928和D17S784之间。对该区域内ACTG1基因测序,发现了一新的突变,第122位氨基酸由异亮氨酸变为缬氨酸(c.364AG;p.I122V)。该突变在家系中与疾病共分离,同时对150个正常对照的RFLP分析也没有发现该突变。鉴于以往有关DFNA研究的家系都来自于欧洲和美洲,我们的结果在一定程度上说明ACTG1基因突变也是导致中国人DFNA的一个重要因素。
【学位单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2008
【中图分类】：R751;R764.43
【部分图文】：

4图1.2 皮肤的结构示意图Fig 1.2 Schematic diagram of the structure of skin⑴ 基底层（stratum basale, stratum basalum）由表皮下面一层排列成栅栏的细胞组成。胞质呈强嗜碱性，核卵圆形，着色深。基底细胞之间以及与其上方的棘细胞间有细胞间桥或桥粒相连接，其底部则附着于表皮下基底膜带。基底层细胞内黑色素含量与皮肤色泽相关。细胞内黑色素小体往往在核的上方排列成帽状、也可散布于胞质内。基底细胞内含有细短成束或散在的张力细丝，形成光镜下张力原纤维，方向很规则，常与表皮表面垂直，是形成角蛋白的前身物质之一。基底层的角质形成细胞有活跃的发裂能力，是表皮各层细胞的发生之源，分裂后不断向上推移，分化成各层细胞。每当表皮破损时，基底细胞就会增生修复而不留疤痕。并且增殖有一定规律，每日约有10%的角质形成细胞进行核分裂，角质形成细胞的分裂周期约311小时

17图1.3.1 耳的解剖结构示意图Fig 1.3.1 Schematic diagram of the anatomical structure of the ear⑴外耳由耳廓和外耳道两部分组成。外耳道是自外耳道口至鼓膜的部分，其软骨部的皮肤含有耵聍腺，生长耵聍。⑵中耳由鼓室、鼓窦、乳突、咽鼓管组成。前三者为颞骨内彼此相通的密闭含气空腔，此空腔凭藉咽鼓管经咽和外界相通。鼓室内有锤、砧、镫三个听小骨，连接成听骨链，介于鼓膜和前庭窗之间。鼓膜是椭圆形半透明呈灰白色的薄膜。大部分中耳腔的病变要借鼓膜标志形态学上的改变来作出判断。临床上鼓膜分成紧张部和松驰部两部。位于上方的小部分鼓膜称为松弛部。位于下方的大部分鼓膜称为紧张部。鼓膜中央向内的轻微凹陷，检查时光线集中在鼓膜之前下方，呈锥形光亮区，称光锥。紧张部鼓膜分三层：外层为复层鳞状上皮，中层为纤维层，而松弛部鼓膜则缺少纤维层。鼓室的内壁为鼓岬，相当于耳蜗之基底圈。在其后上方有前庭窗通向耳蜗的前庭阶

21图1.3.2 声音的传导径路Fig 1.3.2 The conduction pathway of voice⑵骨传导声波直接振动颅骨，使颅骨之一的颞骨振动，进而引发位于颞骨岩部的内耳淋巴液波动，基底膜同步振动，corti器毛细胞兴奋，神经冲动经蜗神经传到大脑听中枢产生听觉。1.3.4 遗传性耳聋疾病耳聋（deafness）是各种不同程度听力损失的总称，按其性质可区分为器质性耳聋与功能性耳聋两大类。器质性耳聋根据损害部位又可划分成传音性聋、感觉性聋、感觉神经性聋、神经性聋、混合性聋和中枢性聋。外耳和内耳传音结构，内耳感音器官及听觉神经通路上任何部位及附件的病变都可能引起耳聋。病变位于耳蜗神经者称为神经性聋。由基因或染色体异常等遗传因素所致的神经性耳聋称为遗传性耳聋。伴有其他部位的畸形，称为综合征型耳聋（syndromic hearing impairment,SHI）；无综合征的单纯耳聋，称为非综合征型耳聋（nonsyndromic hearingimpairment, NSHI）。其中NSHI约占70～80%。NSHI一般只表现单一的听力损失症状。发病时间可为语前或学语后
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本文编号：2835519