COMT，PTPN22基因多态性与白癜风发病的相关性研究

发布时间：2020-11-06 11:40

　　 白癜风是皮肤科常见的慢性疾病,临床上以斑片状或泛发状皮肤色素脱失为特征,患者表皮皮损处黑素细胞明显减少或完全消失。白癜风的发病机制尚不清楚,不同学者就其病因及发病机理提出多种学说,如自身免疫学说、神经学说、黑素细胞自毁学说、遗传学说、黑素细胞生长因子缺乏学说等。但任何单一学说均不能完全解释白癜风的发病机理,有学者认为多因素、多基因累积共同导致了白癜风的发生,不同的个体可能存在不同病因的组合,其中遗传基因的易感性在其中占据了重要的地位。 近些年来,关于白癜风病因的研究趋向两极分化的情况,一种理论倾向于白癜风的发生是由于自身免疫性紊乱破坏黑素细胞引起,另一种理论则倾向于表皮细胞产生毒性物质导致黑素细胞的破坏进而引起白癜风的发生。因此,鉴于两种理论在白癜风发病中所占的重要位置,本课题在研究之初便分别选择了与自身免疫和黑素细胞毒作用紧密相关的两个基因作为研究重点,试图寻找其基因多态性和白癜风发病的相关性。 儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)催化儿茶酚胺第3位羟基甲基化,是降解儿茶酚胺的主要代谢酶。文献表明COMT基因第4号外显子存在一个GA点突变使158密码子从缬氨酸(Val)到蛋氨酸(Met)错义突变,导致COMT酶活性改变,可以引起黑素细胞毒性儿茶酚胺过量表达,从而导致黑素细胞结构和功能破坏。Tursen在土耳其人群中对50名白癜风患者和66名健康对照研究发现, COMT-158(GA)单核苷酸基因多态性与面颈型白癜风的发病相关。此位点不仅涉及遗传学方面的问题,还涉及黑素细胞自毁学说,但Tursen的研究样本量非常小,尚缺乏其它的相关报道,以大样本证明该位点与白癜风发病的相关性显得特别重要。 PTPN22编码淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP),在T细胞信号通路里起着负调节作用。PTPN22的活性增强能提高胸腺细胞发育中效应性TCR信号转导的阈值,使对自身反应性T细胞的阴性选择缺乏。在正常机体内,调节性T(Treg)细胞对于防止机体罹患自身免疫性疾病有着极其重要的作用,有学者认为PTPN22活性增加会降低调节性T细胞的TCR信号转导,进而减弱调节性T细胞的调节功能。通过上述两条机制的共同或单独作用,PTPN22功能异常可以导致自身免疫性疾病的发生。PTPN22基因被认为是HLA之外最为重要的人类自身免疫性疾病的易感基因。PTPN22+1858 CT的错义突变,是高加索人种多种自身免疫性疾病的危险因素。PTPN22基因是从自身免疫角度研究白癜风发病的重要候选基因。 目的:分析COMT基因、PTPN22基因单核苷酸多态性与中国汉族人群白癜风发病的相关性,探讨白癜风的遗传学背景及发病机制。 方法:对749例白癜风患者和763例正常对照抗凝血抽提基因组DNA,使用PCR-SSP方法检测儿茶酚邻位甲基转移酶(COMT)基因第4外显子158密码子碱基单核苷酸多态性。使用PCR-RFLP和PCR-SSP方法分别检测PTPN22基因+1858位点,启动子-1123位点,3’UTR区rs3811021三个位点单核苷酸多态性。对结果进行统计学分析,探讨COMT基因,PTPN22基因单核苷酸多态性与中国汉族人群白癜风发病的相关性。 结果:与COMT-158 GG基因型相比,-158GA (adjusted odds ratio [OR], 1.39; 95% CI, 1.13-1.72)和-158AA(adjusted OR, 1.55; 95% CI, 0.99-2.42)基因型增加罹患白癜风的危险性,合并基因型GA+AA显著增加小于20岁人群( adjusted OR=1.95, 95% CI=1.45-2.60)和女性人群(adjusted OR=1.74, 95% CI=1.29-2.36)罹患白癜风的危险性。在临床分型中合并基因型GA+AA与散发型白癜风(adjusted OR=1.31, 95% CI=1.02-1.68)、局限型白癜风(adjusted OR=1.62, 95% CI=1.17-2.25)和泛发型白癜风(adjusted OR=1.50, 95% CI=0.98-2.30)发病相关,但与肢端型和皮节型白癜风的发病相关性不显著。 通过两种PCR-RFLP方法发现,所选择样本中不存在PTPN22 +1858位点基因多态性现象。PTPN22-1123位点C等位基因频率在白癜风患者中显著高于正常对照组(44.1% vs. 40.0%, P = 0.025)。在-1123 G/C多态性中与含有野生型G等位基因的联合基因型GG+CG相比,变异的基因型CC增加罹患白癜风的危险性,CC基因型调整的比值比(aOR)和95%可信区间(95%CI)为1.29 (1.00-1.68)。rs3811021位点C等位基因频率在白癜风患者和正常对照组之间没有显著差异(20.6% vs. 20.8%, P = 0.928)。 进一步对PTPN22-1123和rs3811021两位点进行单倍体型分析发现,单倍体基因型中突变数目的增加与罹患白癜风的危险性呈正相关。单倍体基因型突变2-4个组显著增加男性罹患白癜风的危险性1.42(1.03-1.97)。单倍体基因型突变2-4个组显著增加20岁之后罹患白癜风的危险性1.61(1.10-2.34)。单倍体基因型突变2-4个组显著增加罹患非节段型白癜风的危险性,但与临床分期无关。 结论:本研究首次分析了中国汉族人群中COMT、PTPN22基因单核苷酸多态性和单倍体基因型与白癜风发病的相关性,发现COMT-158和PTPN22-1123位点多态性和汉族白癜风发病相关,为研究汉族人群白癜风易感基因打下基础。由于种族差异,大样本量、不同种族的重复性研究仍十分必要。所选两个基因的研究结果支持白癜风的发病与免疫学说、黑素细胞自毁学说及遗传学说均相关,但其临床意义有待深入研究。
【学位单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2007
【中图分类】：R758.41
【文章目录】：
缩略语表
中文摘要
英文摘要
前言和文献回顾
正文
    实验一 样本资料的收集和基因组 DNA 抽提
        1.主要试验设备、试剂和液体配置
        2.调查表的设计以及条目定义
        3 研究对象的选择与血液标本的采集
        4. 数据录入及统计分析
        5.基因组 DNA 的制备
    实验二 COMT-158 位点基因多态性的检测及其与白癜风的相关 性研究
        1. 实验步骤及方法
        2 结果
        3 讨论
    实验三 PTPN22 基因多态性位点的检测及其与白癜风的相关 性研究
        1. 实验步骤及方法
        2.结果
        3. 讨论
小结
参考文献
附录
个人简历和研究成果
致谢

【参考文献】

相关期刊论文 前4条

1 孙越,韩菁,朱光斗;白癜风150例家系调查[J];临床皮肤科杂志;2000年03期

2 高天文,李强,李春英,李志强,王秋枫;白癜风2008例临床分析[J];中国皮肤性病学杂志;2002年05期

3 肖毅,赵玉铭,宋芳吉,刘永学,高德凯,杨克力;HLA-DRB1等位基因与中国北方汉族 白癜风的相关性[J];中华皮肤科杂志;2000年01期

4 邵明,刘焯霖,陶恩祥,陈彪;中国汉族人儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因多态性[J];中华医学遗传学杂志;2000年03期

本文编号：2873093