多酚丙烯酸类衍生物抗皮炎湿疹药效学及初步机制研究

发布时间：2017-04-14 20:04

  本文关键词：多酚丙烯酸类衍生物抗皮炎湿疹药效学及初步机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究目的:皮炎湿疹是发生在皮肤浅层,具有明显渗出倾向的炎症性皮肤病,包括变应性接触性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD)、湿疹(eczema)和特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)等。该病病因复杂,极易复发,经久不愈,严重影响了患者的生活质量。目前临床上用于治疗皮炎湿疹的药物均受到不同程度的副作用限制,因此研究者迫切需要寻找抗炎效果好、毒副作用小的治疗药物。本研究通过借鉴二苯乙烯类和苯基丙烯酸类天然多酚化合物的构效特点,合成了系列多酚丙烯酸类衍生物,通过初步抗炎活性筛选发现3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸苯乙酯(THCA354)化合物具有较好的活性,进而采用二甲苯、佛波酯及花生四烯酸诱导的小鼠耳肿胀模型评价THCA354化合物的抗炎作用;利用DNFB诱导的小鼠迟发型超敏反应模型评价THCA354化合物的抗过敏作用。接着通过测定小鼠耳组织中MPO的活性以及ELISA、RT-PCR技术分析组织中炎症细胞因子的含量和mRNA表达水平探索其作用机理。本论文旨在探索THCA354化合物的抗炎,抗过敏药效学及作用机制,最终希望将该化合物开发成治疗皮炎湿疹类皮肤病的创新型非激素外用制剂。研究方法:1.以3,5-二羟基苯甲酸为原料,经甲基化,傅克烷基化,还原,氧化,羟醛缩合,去甲基化,酯化,酰化等多步反应法合成了八个多酚丙烯酸类衍生物。同时采用单次TPA诱导的小鼠急性耳肿胀炎症模型对合成的衍生物进行抗炎活性筛选。2.采用二甲苯、花生四烯酸、TPA等不同化学物质诱导的小鼠耳肿胀炎症模型,通过比较不同处理组小鼠耳肿胀程度来评价THCA354化合物抑制急性以及慢性炎症的作用;借助组织HE染色,MPO活性测定以及ELISA法检测组织中IL-6,IL-1β和TNF-α等炎症因子的含量,初步探索其抗炎作用机制。3.采用DNFB诱导的迟发型超敏反应模型评价THCA354化合物的抗过敏作用,通过测量不同时间,不同处理组小鼠耳肿胀程度考察化合物抗过敏作用的时效和量效关系。借助ELISA和RT-PCR法检测组织中IL-6,IL-1β,TNF-α,IL-4,IL-10,IL-17A和IFN-γ等关键症细胞因子的含量及mRNA表达水平对其抗过敏作用机制进行初步探索。研究结果:1)以3,5-二羟基苯甲酸为原料,通过多步反应法制备了八个多酚丙烯酸类衍生物,获得了一条稳定,产率高,易纯化的合成路线;通过MS、NMR、IR和碳氢元素分析等方法对中间产物及八个目标衍生物进行结构确证。初步的抗炎活性筛选发现3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸苯乙酯(THCA354)化合物具有较好的活性。2)抗炎作用研究表明:THCA354化合物能有效抑制二甲苯、单次TPA、多次TPA和花生四烯酸诱导的小鼠耳肿胀炎症模型,具有显著的抗炎作用,且在0.3-1.2mg/ear范围内呈剂量依赖。同时化合物可以抑制组织中中性粒细胞的浸润以及关键炎症因子IL-6,IL-1β和TNF-α的分泌。3)抗过敏作用研究表明:THCA354化合物可显著抑制2,4-二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠迟发型超敏反应。初步的机制研究发现,THCA354化合物可以显著下调组织中IL-17A和IFN-γ的表达和分泌,同时上调抗炎因子IL-4的表达,揭示THCA354化合物可能是通过调节体内TH1/TH2/TH17细胞亚群的平衡发挥抗过敏作用。结论:THCA354具有显著的抗炎和抗过敏作用,初步的机制研究发现:THCA354能有效抑制中性粒细胞的浸润和多种促炎因子的表达和分泌,同时可促进抑炎因子IL-4的表达和分泌,揭示其可能是通过调节体内TH1/TH2/TH17细胞亚群的平衡发挥作用。
【关键词】：多酚丙烯酸类衍生物 抗炎 抗过敏 作用机制
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R758.23
【目录】：

• 缩略语表4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 第一章 前言9-13
• 第二章 多酚丙烯酸类衍生物的合成及抗炎活性筛选13-45
• 2.1 材料与方法14-18
• 2.2 结果18-43
• 2.3 讨论43-44
• 2.4 结论44-45
• 第三章 THCA354化合物抗炎作用及初步机制研究45-57
• 3.1 材料和方法46-49
• 3.2 结果分析49-54
• 3.3 讨论54-56
• 3.4 结论56-57
• 第四章 THCA354化合物抗过敏作用及初步机制研究57-69
• 4.1 材料和方法58-61
• 4.2 结果分析61-67
• 4.3 讨论67-68
• 4.4 结论68-69
• 全文总结69-70
• 参考文献70-74
• 文献综述 多酚类化合物的构效关系研究概况74-84
• 参考文献80-84
• 攻读学位期间的研究成果84-85
• 致谢85

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 周娟;张梦军;郭嘉伟;李滨;张惠静;;小鼠耳肿胀模型及药理应用[J];国际检验医学杂志;2012年17期

2 陈芳;代文婷;刘建军;;他克莫司在皮肤病治疗中的应用研究进展[J];现代医药卫生;2012年03期

  本文关键词：多酚丙烯酸类衍生物抗皮炎湿疹药效学及初步机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

，

本文编号：306728