葸醌类BH3模拟物Compound206诱导黑色素瘤细胞凋亡的分子药理学机制研究

发布时间：2021-05-09 04:37

　　Bcl-2家族蛋白对于细胞凋亡的调控起着关键性作用。小分子Bcl-2类蛋白抑制剂是通过模拟促凋亡蛋白BH3-only蛋白,从而抑制抗凋亡蛋白的功能,为新的抗肿瘤治疗策略提供了一个非常有前景的方向。黑色素瘤中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是高度激活的,直接或间接导致了黑色素瘤对目前几乎所有的治疗手段的抗性和不良预后。Bcl-2类蛋白抑制剂在黑色素瘤的分子药理研究中同样发现了抗性问题,可能也和MAPK信号通路的激活有关。因此,研究Bcl-2类蛋白抑制剂诱导黑色素瘤细胞凋亡的分子机制不仅有助于更深入的了解黑色素瘤的药物抗性的分子机制,同时也为未来发展黑色素瘤的治疗策略和临床研究提供了理论依据。本文对比研究BH3模拟物S1、gossypol和ABT-737在黑色素瘤细胞中的细胞毒性,及这些BH3模拟物对Bcl-2家族蛋白之间相互作用的影响,揭示了高水平磷酸化的抗凋亡蛋白Mcl-1（pMcl-1）是黑色素瘤对目前已知BH3模拟物抗性的关键原因。本课题组设计合成了一系列蒽醌类BH3模拟物小分子Bcl-2类蛋白抑制剂。与目前其他的BH3模拟物不同的是,它们实现了对重要BH3-only蛋白B... 

【文章来源】：大连理工大学辽宁省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：75 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
1 绪论
    1.1 引言
    1.2 黑色素瘤的研究现状
        1.2.1 黑色素细胞的概况
        1.2.2 黑色素瘤的概况
        1.2.3 黑色素瘤的形成
        1.2.4 黑色素瘤的类型
        1.2.5 黑色素瘤的治疗现状与对化疗药物抗性
    1.3 细胞凋亡
        1.3.1 细胞凋亡的机理
        1.3.2 细胞凋亡与Bcl-2家族蛋白
        1.3.3 细胞凋亡与癌症新的靶向治疗
        1.3.4 Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂
    1.4 黑色素瘤中MAPK激酶信号通路
        1.4.1 MAPK信号通路的功能与组成
        1.4.2 RAS-RAF-MEK-ERK信号通路
        1.4.3 激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的决定因素
        1.4.4 JNK信号通路
        1.4.5 MAPK信号通路与Bcl-2家族蛋白的磷酸化修饰
    1.5 本研究工作的指导思想与研究目标
2 BH3模拟物Compound 6单剂克服黑色素瘤抗性并高效诱导其细胞凋亡
    2.1 引言
    2.2 实验部分
        2.2.1 实验材料与设备
        2.2.2 实验原理与方法
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 高水平的磷酸化Mcl-1导致黑色素瘤对S1、gossypol和ABT-737产生抗性
        2.3.2 Compound 6能够高效诱导黑色素瘤细胞凋亡
    2.4 本章小结
3 Compound 6克服黑色素瘤抗性并诱导其细胞凋亡的作用机制
    3.1 引言
    3.2 实验部分
        3.2.1 实验材料与设备
        3.2.2 实验原理与方法
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 Compound 6通过解离pMcl-1/Bak和pMcl-1/Bim复合物诱导黑色素瘤细胞凋亡
        3.3.2 ERK-和JNK共同参与了黑色素瘤中Mcl-1的磷酸化
        3.3.3 Compound 6引起黑色素瘤细胞系中pMcl-1以caspase依赖的方式降解
    3.4 本章小结
4 Compound 6是直接拮抗pMcl-1诱导黑色素瘤细胞凋亡
    4.1 引言
    4.2 实验部分
        4.2.1 实验材料与设备
        4.2.2 实验原理与方法
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 Compound 6上调促凋亡蛋白Noxa的表达上调
        4.3.2 Compound 6诱导黑色素瘤细胞系凋亡并不依赖于Noxa上调
    4.4 本章小结
结论
参考文献
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢



本文编号：3176639