咖啡因微乳局部靶向给药系统用于抑制UVB诱导皮肤癌的研究

发布时间：2017-09-23 20:00

  本文关键词：咖啡因微乳局部靶向给药系统用于抑制UVB诱导皮肤癌的研究

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【摘要】：咖啡因局部用药能够诱导紫外受损表皮细胞凋亡,进而抑制UVB诱导皮肤癌的发生。但是由于咖啡因是亲水性小分子,不容易透过皮肤表面的角质层进入皮肤内部发挥作用。因此本实验研究的目的是设计开发新型微乳系统作为咖啡因局部用药载体以促进咖啡因渗透通过角质层进入皮肤内部进而增加在皮肤内的滞留量,更好地发挥咖啡因的药效以抑制皮肤癌的发生。在本研究中以咖啡因的溶解度和伪三元相图中水包油微乳区域面积为指标分别选择油酸聚乙二醇甘油酯为油相,聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂,三缩四乙二醇为助表面活性剂,表面活性剂/助表面活性剂的质量比为2:1。在最优伪三元相图中,沿着水稀释线DL1/3(油与表活/助表混合物的质量比为1:3,w/w)选择含水量分别为50、60、70和80%的微乳处方(ME1-ME4)并进行物理化学表征。最优微乳处方ME4外观澄清透明,透射电镜照片显示微乳液滴近似圆球形。ME1-ME4的粒径范围在27.45到103.80 nm范围内,随着含水量的增加而降低。电导率则随着微乳中含水量的增加而增加。另外,最优微乳处方ME4表现出良好的离心稳定性和长期稳定性。利用体外经皮渗透实验在ME1-ME4中筛选出最优微乳处方,结果显示ME4促进咖啡因渗透通过角质层,显著增加了咖啡因在皮肤内的滞留量,因此被选为最优处方,其主要成份包括5%(w/w)油酸聚乙二醇甘油酯,15%(w/w)Smix(表活/助表混合物,二者质量比为2:1),80%(w/w)水相。将亲水性荧光染料罗丹明B包载入ME4进行经皮渗透实验,通过观察皮肤各层荧光强度进一步证实了ME4能够改善亲水性药物的皮肤靶向性。在体内药动学实验中,ME4中的咖啡因的皮肤内滞留量明显高于对照处方,与体外经皮渗透实验结果一致。而且,ME4体外经皮累积渗透量同体内药时曲线下面积具有点对点相关性。而在体内药效学实验中,咖啡因以ME4为局部用药载体时,增加了紫外受损表皮中凋亡细胞数目。综上所述,本研究中的最优微乳处方ME4能够显著改善咖啡因的皮肤滞留量,为诱导紫外受损细胞凋亡进而抑制皮肤癌发生提供了大量实验数据和研究基础,具有广阔的应用前景。
【关键词】：咖啡因 微乳 局部用药 药动学研究 凋亡细胞
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R739.5
【目录】：

• 中文摘要4-5
• ABSTRACT5-10
• 第一章 文献综述10-23
• 1.1 皮肤癌的发生和防治10-12
• 1.1.1 皮肤癌的发生10-11
• 1.1.2 皮肤癌的防治11-12
• 1.2 细胞凋亡与肿瘤的防治12
• 1.3 咖啡因的介绍12-16
• 1.4 微乳载体的介绍16-21
• 1.4.1 微乳的定义和结构16-17
• 1.4.2 微乳的特性17
• 1.4.3 微乳的形成机理17-18
• 1.4.4 微乳的处方组成18-19
• 1.4.5 微乳相图的研究19-20
• 1.4.6 微乳经皮给药系统20-21
• 1.5 课题设计21-23
• 1.5.1 选题的意义21-22
• 1.5.2 主要研究内容22-23
• 第二章 微乳处方筛选23-40
• 2.1 试剂与仪器23-24
• 2.1.1 试剂23
• 2.1.2 仪器23-24
• 2.2 咖啡因体外HPLC含量分析方法24-25
• 2.2.1 咖啡因储备液的配制24
• 2.2.2 色谱条件24
• 2.2.3 标准曲线的绘制24
• 2.2.4 方法学验证24-25
• 2.3 咖啡因在各油相中溶解度的测定25
• 2.4 微乳中伪三元相图的绘制25-26
• 2.5 微乳处方的初步筛选26-27
• 2.5.1 油相的选择26
• 2.5.2 表面活性剂的筛选26
• 2.5.3 助表面活性剂的筛选26-27
• 2.5.4 表面活性剂和助表面活性剂质量比的筛选27
• 2.6 咖啡因微乳和对照处方的制备27
• 2.7 咖啡因微乳的表征27-28
• 2.7.1 微乳的外观状态27
• 2.7.2 微乳类型的鉴别27-28
• 2.7.3 微乳的形态学考察28
• 2.7.4 微乳粒径的测定28
• 2.7.5 微乳电导率的测定28
• 2.8 微乳的稳定性考察28-29
• 2.8.1 离心稳定性28
• 2.8.2 长期稳定性28-29
• 2.9 结果与讨论29-39
• 2.9.1 HPLC色谱图29
• 2.9.2 标准曲线的绘制29-30
• 2.9.3 方法学验证30-31
• 2.9.4 检测限和定量限31
• 2.9.5 微乳成分筛选31-35
• 2.9.6 咖啡因微乳的制备35-37
• 2.9.7 咖啡因微乳的表征37-39
• 2.10 本章小结39-40
• 第三章 微乳处方优化40-49
• 3.1 试剂与仪器40-41
• 3.1.1 试剂40
• 3.1.2 仪器40-41
• 3.2 离体猪皮的制备与预处理41
• 3.3 处方制备41
• 3.4 体外经皮渗透实验41-42
• 3.4.1 体外经皮渗透实验装置41
• 3.4.2 体外经皮渗透实验方法41-42
• 3.5 HPLC色谱条件42
• 3.6 数据处理42-44
• 3.7 咖啡因回收率考察44
• 3.8 激光共聚焦显微镜实验44
• 3.9 结果和讨论44-47
• 3.9.1 体外经皮渗透实验44-46
• 3.9.2 激光共聚焦显微镜实验46-47
• 3.10 本章小结47-49
• 第四章体内动物实验49-62
• 4.1 试剂和仪器49-50
• 4.1.1 试剂49
• 4.1.2 仪器49-50
• 4.2 实验动物50
• 4.3 咖啡因体内HPLC分析方法50-51
• 4.3.1 HPLC色谱条件50
• 4.3.2 血液样品的处理50
• 4.3.3 体内标准曲线绘制50-51
• 4.3.4 方法学验证51
• 4.4 体内药物动力学研究51-52
• 4.4.1 处方制备51
• 4.4.2 实验方法51-52
• 4.4.3 数据处理52
• 4.5 体内外相关性研究52-53
• 4.6 体内药效学研究53-54
• 4.6.1 急性紫外光损伤实验方法53
• 4.6.2 晒伤细胞（凋亡细胞）的测定53-54
• 4.7 结果和讨论54-61
• 4.7.1 标准曲线的绘制54
• 4.7.2 方法学验证54-56
• 4.7.3 体内药物动力学研究56-58
• 4.7.4 体内外相关性研究58-59
• 4.7.5 体内药效学研究59-61
• 4.8 本章小结61-62
• 第五章 全文结论及展望62-64
• 5.1 主要结论62-63
• 5.2 展望63-64
• 参考文献64-70
• 发表论文及科研情况说明70-71
• 致谢71-72

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本文编号：907157