常压高浓度氧可延长N-乙酰半胱氨酸在短暂局灶性脑缺血中的神经和血管保护作用

发布时间：2017-10-12 03:11

  本文关键词：常压高浓度氧可延长N-乙酰半胱氨酸在短暂局灶性脑缺血中的神经和血管保护作用

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【摘要】：缺血性脑卒中是由于严重的脑动脉闭塞所导致的局部灌血不足。脑缺血及再灌引起多种病理变化,如缺氧、兴奋性毒性、氧化应激、炎症、酸过量、基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)激活、血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)损伤,从而导致神经细胞死亡和神经功能障碍。已有研究报道,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是一种抗氧化剂,作为谷胱甘肽的前体,可以减少氧化应激和炎症反应。动物实验研究结果表明,缺血前给予NAC可以减少缺血及再灌注引起的脑损伤。但是,脑卒中的临床试验中抗氧化剂并没有表现出有效的治疗效果。这提示我们:有效的中风治疗需要靶向多种病理改变。此外,缺血后给予NAC的效果还不清楚。因此本研究主要探讨再灌时给予NAC以及NAC联合缺血时给予常压高浓度氧(Normobaric hyperoxia,NBO)对缺血性脑卒中的神经保护和血管保护作用及相关分子机制。目的:建立大鼠局灶性脑缺血模型,研究再灌注时给予NAC治疗局灶性脑缺血的效果,以及联合缺血阶段给予NBO的治疗效果。探讨NAC在治疗缺血再灌注损伤中的有效策略。方法:动物随机分为四组:(1)Air+Veh组;(2)Air+NAC组;(3)NBO+NAC组;(4)NBO+Veh组。雄性Sprague-Dawley大鼠(270-290 g)大脑中动脉栓线阻塞(MCAO)2小时的过程中将其暴露于NBO(95%O2+5%CO2)或空气(21%O2),之后进行48小时或7天的再灌注。大鼠再灌注前5分钟腹腔注射NAC(60mg/kg)或生理盐水。再灌48小时后(急性期)检测脑梗死、脑水肿、BBB损伤、氧自由基、缺氧诱导因子(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、多聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶-1(PARP-1)、多聚腺苷酸二磷酸核糖(PAR)。再灌7天后(慢性期)检测脑萎缩、脑病变体积、神经功能学评分、前肢错误放置。结果:(1)急性期的神经保护作用:单独的NAC或者NBO对梗死体积和水肿没有明显的治疗作用,但是针对不同阶段的联合治疗通过抑制氧自由基的产生、PARP-1的激活从而显著减轻了脑梗死和脑水肿现象。(2)急性期的血管保护作用:缺血再灌注后血脑屏障通透性增加,紧密连接蛋白发生降解,单独的NAC或NBO治疗效果有限,而针对不同阶段的联合治疗通过抑制HIF-1α和VEGF的产生,显著降低了血脑屏障的损伤情况。(3)慢性期的神经功能恢复作用:再灌注持续到7天,我们通过神经功能学评分和前肢错误放置实验检测了各组大鼠神经功能恢复情况。我们观察到单独NAC或NBO没有明显的神经功能的改善,只有针对不同阶段的联合治疗能明显提高神经功能的恢复。结论:我们的研究结果表明,缺血后给予NAC的脑保护作用有限,但是NAC联合缺血阶段给予NBO治疗后能够有效地阻止血脑屏障的损伤,明显改善脑损伤结果,提高神经功能恢复。目前的药物单一治疗已经在临床试验中都失败了,我们的研究为针对不同阶段采用“鸡尾酒疗法”更好的保护神经和血管这一概念提供了新的支持。
【关键词】：常压氧 N-乙酰半胱氨酸 缺血性脑中风 梗死 水肿
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.31
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 前言9-11
• 第一部分 单独NAC和NBO/NAC联合治疗在急性期对局灶性脑缺血后脑损伤的影响11-25
• 材料和方法11-20
• 结果20-24
• 小结24-25
• 第二部分 单独NAC和NBO/NAC联合治疗在慢性期对局灶性脑缺血后脑损伤的影响25-31
• 材料和方法25-27
• 结果27-30
• 小结30-31
• 讨论31-33
• 参考文献33-37
• 结论37-38
• 综述38-49
• 参考文献44-49
• 中英文缩略词表49-50
• 攻读学位期间已发表论文50-51
• 致谢51-52

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本文编号：1016313