HLA-DRB1，-DQB1基因多态性与家族性无症状性中枢神经系统脱髓鞘病易感性的研究

发布时间：2017-11-07 16:39

  本文关键词：HLA-DRB1，，-DQB1基因多态性与家族性无症状性中枢神经系统脱髓鞘病易感性的研究

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【摘要】：目的:中枢神经系统(central nervous system,CNS)脱髓鞘病是一组以神经髓鞘脱失为主,神经元胞体及其轴索相对完好为特征的自身免疫性疾病,病因复杂,病种繁多,临床表现多样。在大多数神经纤维表面都有一层起到保护作用的神经纤维,帮助传导神经冲动,同时具备绝缘作用的结构,称为髓鞘。神经髓鞘可因各种原因变性、坏死,从而引起相应神经功能的缺损,导致病患出现各种临床病症,称之为脱髓鞘病。在CNS脱髓鞘病的研究中,以多发性硬化(multiple sclerosis,MS)为最多。在MS的遗传学研究中,HLA基因与家族的相关性确定了MS发病具有遗传倾向,这可能会在一定程度上解释MS患者家族中的发病率高的现象。目前虽已明确HLA基因是MS发生最重要的遗传因素[1],但因种族、地区等因素,所得结论并不完全一致,甚至有时结果截然相反。HLA基因与机体免疫应答过程密切关联,主要作用是呈递抗原和限制免疫细胞之间的相互作用(即HLA限制性)。已有研究证实,HLA-Ⅱ类基因相关性疾病,尤其是与HLA-DRB1基因强关联的疾病,可导致免疫调节等方面的障碍,表现出慢性病程、炎性、免疫功能障碍及一定的遗传倾向[2]。迄今为止,国内外关于中枢神经系统脱髓鞘病易感基因的家族聚集性研究少见报道。为此,本研究采用PCR-SSP方法研究河北承德地区2家系13例家族性无症状性中枢神经系统脱髓鞘病患者HLA-DRB1,-DQB1等位基因的多态性与患病易感性的关系。方法:1研究对象:1.1病例组13例,为2007.9-2012.11河北省承德医学院附属医院神经内科收治的2个家系的家族性无症状性中枢神经脱髓鞘病的患者。本研究在河北省承德地区所追踪到2家系50人中共13人出现相似的患病症状及影像学表现,多为中年亚急性、慢性起病,无明显前驱感染史,多数患者除偶发头晕、头痛,记忆力较前减退等轻度表现外无其他的明显临床症状,即临床表现、体征不典型,影像学检查(见附图fig.3,4,5)中双侧侧脑室周围、双侧额颞顶叶白质内可见多发点状或斑片状异常信号,呈脱髓鞘表现,综合诊断为cns脱髓鞘病。自2007年发现2家系病患以来,多数患者病情较发病时无明显进展。经检查排除脑血管病、脑白质营养不良、经典ms(不符合2010年mcdonald[3]的ms诊断标准)、影像学临床孤立综合征(ris)等的可能性,无其他疾病家族遗传史,故暂定义为家族性无症状性cns脱髓鞘病。病例组中男性7例,女性6例,年龄37-56岁,平均49岁。1.2对照组33例,近期均无感染史、无结核病史,研究开始前经体检均除外cns疾病、家族遗传性疾病及其他自身免疫性疾病。依照与病例组年龄、性别构成相近的原则进行系统随机抽样。两组研究对象均为汉族人,经分析,年龄、性别构成差异无统计学意义(p0.05)。该研究通过伦理委员会同意,全部受试者知情并同意。2研究方法:2.1临床资料的收集整理及分析:汇集整理2家族13例家族性无症状性中枢神经脱髓鞘疾病患者的起病诱因、起病形式、首发症状、受累部位等临床表现,以及mri等影像学资料。2.2样本采集:所有受试者过夜禁食12~14小时于次日清晨肘部静脉采血,edta抗凝,将血浆标本离心后收集白细胞膜层冻存于-20℃冰箱内。采用序列特异性引物-聚合酶链反应法(pcr-ssp)对受试者血浆中hla-drb1、-dqb1等位基因型别进行测定。2.3绘制系谱图:通过追踪调查、资料分析及基因检测,绘制2家系的系谱图,进一步解释此类疾病是否存在遗传倾向,找到可能的易感基因。3统计学分析:应用spss17.0统计软件对病例组与健康对照组的hla-drb1,-dqb1等位基因分布频率(genefrequency)进行四格表卡方检验,或连续校正检验(20%以上的理论值1t5,n40)分析,p0.05具有显著性。结果:1hla-drb1、-dqb1基因多态性的判断1.1通过对2家系13例患者与33例健康对照进行hla-drb1,-dqb1基因ssp分型,共检出12个型别的hla-drb1等位基因(分别是hla-drb1*01、*03、*04、*07、*08、*09、*10、*11、*12、*13、*14、*15等位基因);5个型别hla-dqb1等位基因(分别是hla-dqb1*02、*03、*04、*05、*06等位基因)。其中病例组包含6个型别的hla-drb1等位基因(分别是hla-drb1*07、*08、*09、*11、*14、*15等位基因);4个型别hla-dqb1等位基因(分别是hla-dqb1*02、*03、*05、*06等位基因)(见附表table1and2)。1.2每个家系中的样本hla-drb1、-drb1等位基因检测结果均符合基因的分离、组合定律(见附图fig.1and2)。每个样本hla-drb1、-drb1等位基因均符合hla-dr与hla-dq的之间关联关系(见附图fig.11)。2hla-drb1、-dqb1基因多态性与家族性无症状性中枢神经脱髓鞘病的关系分析(见附表table1and2)2.1hla-drb1*14在病例组与健康对照组中的基因频率分别为38.46%和9.10%,差别有显著意义(χ2=11.715,p=0.0010.05)。2.2其他等位基因两组间差别无统计学意义(p0.05)。结论:1脱髓鞘病多亚急性或慢性起病,无明显诱因,是环境因素与遗传因素共同作用的结果,mri检查大脑白质常有异常信号,有助于脱髓鞘病的早期诊断。2hla-drb1*14基因可能是造成承德地区这两个家系罹患脱髓鞘病的易感基因,在某些程度上可能赋予此类疾病一定的遗传倾向,支持多数学者提出的遗传因素和环境因素共同导致脱髓鞘疾病的观点。但hla-drb1*14基因是否是造成这两个家系脱髓鞘病特殊临床特点的关键基因还有待进一步深入研究。3本研究未发现承德地区家族性无症状性中枢神经脱髓鞘病与HLA-DRB1*15基因具有相关性,这与某些西方、日本及我国南方地区的相关报道结果存在差异。4 HLA-DQB1各等位基因型别在本病中表达无显著性。这与我国上海地区的一项研究[31]结果不同,该研究显示DQB1*0502等位基因与上海地区MS相关联。5以上结论均提示脱髓鞘病具有一定的遗传异质性。
【学位授予单位】：承德医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R744.5

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本文编号：1153254