糖皮质激素受体调节钠离子通道Nav1.7参与神经病理性疼痛

发布时间：2017-12-12 15:12

  本文关键词：糖皮质激素受体调节钠离子通道Nav1.7参与神经病理性疼痛

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【摘要】：神经病理性疼痛(Neuropathic Pain,N P P)是由神经系统原发损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。其发病率约占各类慢性疼痛疾病的30%以上。然而,鉴于对其发病机制的探索还不够透彻,其临床治疗效果欠佳。目前已经证实,感觉神经元的电压门控钠离子通道在神经病理性疼痛中起着重要的作用,如钠离子通道,钾离子通道,钙离子通道等。其中,电压门控型钠离子通道在细胞兴奋性的产生和维持过程中起到重要的作用,受到人们广泛关注。目前已发现电压门控钠离子通道10个亚型(Nav1.1-1.9和Nax)。研究发现由SCN9A基因编码的Nav1.7单核苷酸无义突变会导致先天性无痛症,而功能增强性突变则引起原发性红斑肢痛症和阵发性剧痛症,因而Nav1.7成为研究疼痛的热点。糖皮质激素(GC)是由肾上腺皮质束状带分泌的一类类固醇激素,被促肾上腺皮质激素调节,通过结合糖皮质激素受体(GR)对细胞的一系列的生物化学过程,如增殖、分化、凋亡等,具有重要的调节作用。研究发现在糖尿病性神经病理性疼痛中核转录因子p-NF-?B的参与调节Nav1.7的表达,给于p-NF-?B的抑制剂导致Nav1.7表达降低,疼痛缓解。而糖皮质激素受体被糖皮质激素激活后会抑制NF-?B的表达或活化,从而阻断NF-?B对其下游基因转录表达的调控作用,因此,我们推测神经病理性疼痛时GR可能通过调节NF-?B,从而进一步调节Nav1.7。为了验证三者在神经病理性疼痛时的相关性,本实验通过制作坐骨神经分支选择性损伤(SNI)大鼠神经病理性疼痛模型,通过免疫荧光和western blot检测脊髓背根神经节(DRG)中GR、p-NF-?B和Nav1.7的表达变化。通过鞘内注射糖皮质激素受体激动剂地塞米松(DEX)检测p-NF-?B和Nav1.7的表达情况,从而验证神经损伤所致的神经病理性疼痛时GR对Nav1.7的影响,为探寻神经病理性疼痛治疗靶点以及药物开发提供实验基础。方法:实验使用60只SD雄性成年大鼠,随机分成SNI组,Sham组,SNI+地塞米松(SNI+DEX)组和SNI+生理盐水(SNI+saline)组四组,每组15只。其中SNI组和Sham组于术前l d,术后3d、7d、l4d、21 d用Von Frey纤维丝测定大鼠的双后足机械痛行为的变化;在术后3d和14 d取L4和L5 DRG,采用免疫荧光法和western blot分别检测GR,Nav1.7,p-NF-?B表达情况。SNI+DEX组和SNI+saline组于术后第9至第12天鞘内分别注射DEX10μL(4μg)和等量生理盐水,并于术后14 d检测GR,Nav1.7,p-NF-?B的表达变化情况,同时检测给药前后机械痛敏的变化。结果:SNI大鼠术侧后肢机械缩足阈值显著降低,到14d达到最低值,21d持续疼痛,与Sham组相比,有统计学差异(P0.05)。与sham组相比,SNI大鼠对侧后肢无明显变化,没有统计学差异。通过免疫荧光染色可见术后3d和术后14d SNI大鼠DRG中Nav1.7,p-NF-?B表达较sham组显著升高,GR表达降低,与Sham组相比有统计学差异(P0.05)。通过免疫荧光双标显示,GR与p-NF-?B和Nav1.7共表达于DRG,表明三者之间可能存在某种关联。SNI大鼠蛛网膜下腔置管注射糖皮质激素受体激动剂--地塞米松(DEX),SNI大鼠术侧机械痛阈与注射生理盐水(saline)组比显著升高,有统计学差异(P0.05)。于第14d处死大鼠取术侧L5 DRG,免疫荧光染色和western blot结果均显示,SNI+DEX组较SNI+saline组相比,术侧L4-5 DRG中GR表达显著增加,Nav1.7则显著降低,p-NF-?B也明显降低,差异有统计学意义(P0.05)。结论:神经损伤导致的神经病理性疼痛中,外周DRG内GR表达降低,p-NF-?B和Nav1.7表达增加。鞘内注射地塞米松以后增加GR的表达,抑制p-NF-?B和Nav1.7的表达,并缓解了疼痛,表明GR调节NF-?B和Nav1.7参与神经损伤诱导的神经病理性疼痛。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R741

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本文编号：1282952