颈内动脉kinking改变及其与脑白质病变相关性的研究

发布时间：2018-02-16 11:21

本文关键词： 颈动脉形态改变折曲 Ⅲ型胶原蛋白α1基因单核苷酸多态性脑白质病变　出处：《第三军医大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景颈动脉位于主动脉弓与颅内Willis动脉环之间,是实现颅内血液供应的“必经之路”,故此处出现病理变化将直接或间接的导致多种脑血管病的发生,如颈动脉粥样硬化性狭窄与缺血性卒中的关系一直是近年来研究的热点。颈动脉形态改变(CAMV)是另一种常见的影像学表现,它是指颈动脉因冗长而有别于其正常路径,在走形中出现迂曲、打折或成襻等形态改变。尽管CAMV既往已在多项研究中被证实可引发包括缺血性卒中、颈动脉夹层、认知功能下降在内的多种神经系统疾病,并可显著增加颈部开放手术与动脉介入术的风险,但时至今日人们对此种病理变化的发生机制与危险因素仍不完全清楚,并一直存在着“先天性变异”与“后天性获得”两种观点的对峙,然而绝大多数学者均认同CAMV系先天易感个体在后天多种因素的共同作用下导致的血管退行性改变。值得关注的是,目前国内尚缺乏专门针对于汉族人群CAMV发生特点与危险因素的大样本流行病学调查,亦无从基因多态性角度去解释分析CAMV发生发展的研究报道。脑白质病变亦称作脑白质疏松症(LA),为另一种在中老年人群中常见的影像学表现。尽管LA可以无症状形式长期存在于部分个体,但研究结果表明其不仅可以增加卒中与再卒中的发生风险,亦可导致如认知功能损害、步态异常、尿失禁及抑郁等多种临床症状的发生。颅内慢性缺血性损伤目前仍被推测是LA的一项主要发病机制,这其中又以脑小血管病变导致的大脑半球低灌注最为引发关注和重视。然而,也有不少学者致力于观察分析颈部大动脉病变与LA发生的相关关系,如颅外段颈动脉硬化性狭窄(CAS)在最近多项研究中被认为是LA发生的一项独立危险因素。已有文献报道CAMV可导致血流动力学改变从而引发颅内供血状态的改变,因此CAMV与缺血性卒中的关系也在既往研究中被充分讨论,但CAMV是否可借同样的机制增加LA的发生风险目前尚不得而知,国内外亦未见相关文献报道。基于以上认识,本课题拟对本地区汉族人群CAMV的发生特点及危险因素进行调查分析,并应用聚合酶链反应研究Ⅲ型胶原蛋白α1(COL3A1)基因多态性是否与颈内动脉K型形态改变的发生存在关联。此外,我们还将通过病例-对照的方法探讨分析颈内动脉形态改变是否会增加同侧大脑半球la的发生风险。第一部分颈内动脉kinking改变发生特征与危险因素分析背景:颈动脉形态改变(camv)是指颈动脉因冗长而有别于其正常路径,在走形中出现迂曲、打折或成襻等形态改变。既往研究表明camv可引发包括缺血性卒中在内的多种神经系统疾病,故了解掌握我国汉族人群camv的发生特点与危险因素具有重要的临床意义。方法:自2013年11月至2014年1月连续纳入我科因诊疗需要行头颅cta的入院病人,根据其cta影像学表现将存在camv的病例分为t型、k型与c型,纳入病例的临床信息被同时收集。统计描述各型camv的发生特点,并将颈内动脉无k型camv人群(无k组)、单侧存在k型camv人群(单侧k组)与双侧存在k型camv人群(双侧k组)的主要人口学特征与血管危险因素进行比较分析,并将其代入logistic回归分析中了解其是否可增加颈内动脉k型camv的发生风险。结果:1.本部分研究共连续纳入902名病例,平均年龄60.2±13.3岁,女性占53.7%。1804条颈总动脉、颈内动脉与椎动脉k型camv发生率分别为9.0%、21.0%与31.6%,且三者各年龄段k型camv发生率均随着年龄增长而逐渐增高,在70-79岁年龄段达到峰值,并于此后开始回落。2.902名病例中,60岁及以上病例颈总动脉、颈内动脉与椎动脉k型camv发生率均显著高于60岁以下病例(p0.001);女性病例颈总动脉、颈内动脉与椎动脉k型camv发生率均显著高于男性病例(p0.001)。3.902名病例中双侧颈内动脉均存在k型camv者占13.5%,单侧颈内动脉为k型camv者占15.0%,两者比较无显著差异(p0.05)。在135例单侧颈内动脉存在k型camv的病例中,单纯左侧发生者高于单纯右侧发生者,两组间差异有统计学意义(p0.01)。4.将257名颈内动脉有k型camv病例与645名无k型camv病例的重要人口学特征与主要血管危险因素进行单因素比较后发现前者在平均年龄、女性比例、体重指数、高血压病及糖尿病比例上均显著高于后者(p0.01),但后者在长期饮酒比例上显著高于前者(p0.05)。二分类logistic回归分析则提示高龄(or=1.05,95%ci:1.03-1.06)、女性性别(or=1.40,95%ci:1.27-1.58)、体重指数(or=1.08,95%ci:1.03-1.13)与高血压病(or=1.43,95%ci:1.02-2.00)可显著增加颈内动脉k型camv的发生风险。5.将122名双侧颈内动脉存在k型camv病例与135名单侧颈内动脉存在k型camv病例的重要人口学特征与血管危险因素进行单因素比较后发现前者仅在女性比例上均显著高于后者(p0.01),而两组病例在平均年龄、体重指数、高血压病、糖尿病、高脂血症、长期吸烟与长期饮酒比例上无显著差异(p0.05)。此外,相对于单侧k型camv,二分类logistic回归分析提示仅有女性性别可显著增加双侧颈内动脉k型camv的发生风险(or=1.34,95%ci:1.18-1.65)。结论:1.颈内动脉k型camv发生率随着年龄的增大而逐渐增高,于70-79年龄段达到峰值后开始回落,并呈现出高龄组大于低龄组、女性组大于男性组、左侧组大于右侧组的特点,但其单侧发生率与双侧发生率相当。2.颈内动脉有k组病例在平均年龄、女性比例、体重指数、高血压病及糖尿病比例上均显著高于颈内动脉无k组病例,但后者在长期饮酒比例上显著高于前者。回归分析则提示高龄、女性性别、体重指数与高血压病可显著增加颈内动脉k型camv的发生风险。3.如以单侧颈内动脉有k组为对照,双侧颈内动脉有k组仅在女性性别比例上均显著高于前者,且回归分析提示女性性别是双侧颈内动脉发生k型camv的独立危险因素。第二部分col3a1基因多态性与颈内动脉kinking改变的相关性研究背景:Ⅲ型胶原蛋白由col3a1基因编码,其数量与性状的稳定存在是维持动脉壁弹性与抗扩张性的生物学基础。既往研究证实col3a1基因突变与多态性可引发包括动脉瘤、动脉夹层在内的多种以动脉形态改变为特征的血管疾病,故col3a1基因多态性是否与camv存在相关性值得探讨。方法:回顾分析2012年6月到2013年1月于我科因诊疗需要行头颈部cta并同意留取静脉血标本的住院病人信息,根据其cta影像学表现将其分为颈内动脉有k型camv(有k组)与无k型camv(无k组)两组人群。应用连接酶检测反应对所收集的血液标本进行col3a1基因目标位点分型,对比有k组与无k组人群之间的基因型与等位基因有无差异,最后采用logistic回归分析col3a1各目标位点snp与颈内动脉k型camv的关系。结果:1.本部分研究共纳入597名病例,平均年龄67.8±9.4岁,女性病例占46.7%,有k组242名,无k组355名。两组比较有k组平均年龄、女性比例、体重指数及高血压病比例(p0.05)上均显著高于无k组。2.597例血液样本中各snp位点的基因分型成功率为98.8%。。有k组和无k组各snp位点分别进行hwe检验,所有研究组均符合hwe,具有群体代表性(p0.05)。3.col3a1基因rs2138533位点的cc、ct、tt基因型频率在无k组分别为61.1%、35.2%、3.7%,在有k组则分别为50.4%、41.7%、7.9%,两组间的差异有统计学意义(χ2=9.238,p=0.010),等位基因c、t的频率在无k组为78.7%和21.3%,在有k组为71.3%和28.7%,两组间的分布有统计学差异(χ2=12.562,p=0.003)。而位点rs12693525、rs1800255、rs11887092、rs10497695、rs13028444、rs2203601的基因型和等位基因频率在无k组与有k组间均无显著差异(p0.05)。4.logistic回归分析显示,在调整了人口学特征与血管危险因素后ct基因型(or:1.47,95%ci:1.01-2.12)和tt基因型(or:3.05,95%ci:1.37-6.82)仍是k型camv的独立危险因素。此外,在显性模型中ct/tt基因型患k型camv的风险是cc基因型的1.61倍。结论:1.在汉族人群中col3a1基因rs2138533的单核苷酸多态性与颈内动脉k型camv的发生存在关联,t等位基因可增加颈内动脉k型camv的发生风险。2.col3a1基因rs12693525、rs1800255、rs11887092、rs10497695、rs13028444、rs2203601位点与颈内动脉k型camv的发生无关。第三部分颈内动脉kinking形态改变与脑白质病变相关性的研究背景:脑白质病变亦称作脑白质疏松症(la),其主要发病机制被推测为颅内小血管病变导致的大脑半球低灌注,但亦有文献支持颅外段颈动脉病变与la的发生存在着关联。业已证实颈内动脉k型camv可通过血流动力学改变而导致颅内血供异常,故其是否可增加同侧大脑半球la患病风险值得研究探讨。方法:自2013年11月至2014年1月连续纳入我科50岁或以上因诊疗需要行头颅cta与mri的入院病人,根据其cta影像学表现将颈内动脉camv分为t型、k型与c型,同时按照年龄相关性脑白质病变mri评分标准评判la患病与否和病变程度。对比分析存在la的人群(la组)与无la人群(无la组)的人口学特征、血管危险因素及各型camv的发生率,并将其代入logistic回归分析中了解其是否可增加la的发生风险。结果:1.702名研究对象平均年龄为65.5±9.5岁,女性占56.4%。1804例大脑半球la总体发生率为49.9%,轻度、中度、重度la发生率分别为34.1%、11.4%与4.4%。1404条颈内动脉t型、k型与c型camv发生率则分别为43.9%、25.3%与1.1%。2.无论是左侧还是右侧,la组人群在平均年龄、高血压病、糖尿病、冠心病及颈动脉严重狭窄发生率上均显著高于无la组人群(p0.05),而两组人群在女性性别、体重指数、高脂血症、长期吸烟及饮酒等因素的比较上无显著差异(p0.05)。此外,la组人群k型camv发生率(p0.001)显著高于同侧无la的人群,但两者在t型与c型camv的发生率上则无显著差异(p0.05)。3.二分类logistic回归分析显示在调整了人口学特征与血管危险因素后年龄增大、高血压病、同侧k型camv(p0.001)三项因素可显著增加本次研究人群la的发生风险。4.左侧大脑半球无la、轻度la、中度la与重度la人群同侧颈内动脉k型发生率呈逐渐升高趋势,分别为18.9%、30.8%、42.2%与48.4%,而右侧大脑半球无la、轻度la、中度la与重度la人群同侧颈内动脉k型发生率亦呈逐渐升高趋势,分别为14.6%、29.4%、39.0%与43.3%,且无论是左侧还是右侧大脑半球其不同程度la组间的k型camv发生率差异均有显著性统计学差异(p0.001)。5.多分类logistic回归分析结果提示在调整了年龄,性别,高血压病,糖尿病,冠心病与同侧颈动脉严重狭窄等因素后左侧颈内动脉k型camv的存在对同侧大脑半球轻度、中度与重度la发生风险度分别为1.93(95%ci:1.29 2.90)、3.68(95%ci:2.05 6.63)与5.34(95%ci:2.28 12.52);而右侧颈内动脉k型camv的存在对同侧大脑半球轻度、中度与重度LA发生的风险度分别为2.22(95%CI:1.45 3.40)、3.39(95%CI:1.83 6.28)与5.52(95%CI:2.22 13.73)。结论:1.LA组人群颈内动脉的K型CAMV发生率显著高于无LA组人群,但此种差异在在T型与C型CAMV的发生率上并未出现。2.二分类Logistic回归分析显示在调整了人口学特征与血管危险因素后高龄、高血压病、同侧K型CAMV三项因素可显著增加本次研究人群LA的发生风险。同侧K型CAMV的存在可将LA的发生风险增高2-3倍。3.无论左侧还是右侧,颈内动脉K型CAMV在轻度、中度与重度LA组人群中的发生率逐渐增高,且此种差异存在统计学意义。多分类回归分析显示K型CAMV的存在对其同侧大脑半球轻度、中度与重度LA的发生风险逐渐增加。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743

【参考文献】