线粒体DNA单倍型类群与急性缺血性卒中短期预后的相关性研究

发布时间：2018-03-08 03:15

本文选题：线粒体DNA　切入点：单倍型　出处：《南京大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：第一部分线粒体DNA单倍型类群对缺血性卒中严重程度的影响目的：建立急性缺血性卒中队列,分析不同线粒体DNA单倍型类群之间卒中严重程度是否存在差异。方法：从南京卒中注册系统提取2009年12月到2013年10月期间注册的急性缺血性卒中患者,患者入组条件包括：①诊断为急性缺血性卒中,并有CT或MRI作为诊断依据；②首次发生的缺血性卒中；③年龄≥18岁；④汉族；⑤入院美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分在5-20之间；⑥同意入组本研究并且留有血标本。排除标准：①卒中前有重大疾病病史将影响预后评估；②发病前有影响到NIHSS评分的情况；③有家族遗传病病史；④缺乏记录入院时NIHSS评分；⑤血标本质量不足以基因分型。收集人口学、脑血管病危险因素、实验室指标、病因亚型TOAST分型。卒中严重程度采用NIHSS评分。选取线粒体DNA三个片段m.15901-m.l6497、m.42-m.385、m.10400-m.10915使用Sanger法测序。应用MitoTool软件1.1.2版,参考PhyloTree.org数据库16版,对入组患者进行相应的单倍型类分,据此分组,分析对比临床资料。结果：本研究共入组303个病例。其中属于线粒体DNA单倍群A者有22例(6.6%),单倍群B者41例(13.5%),单倍群D者64例(21.1%),单倍群G者16例(5.3%),单倍群M7者25例(8.3%),单倍群M8者27例(8.9%),单倍群N9者19例(6.3%),单倍群R9者40例(13.2%),其余较少比例的单倍群者共51例(16.8%),合并为“其它单倍群”组。各单倍群间,年龄(P=0.525)、性别(P=0.138)、高血压病史(P=0.260)、糖尿病史(P=0.653)、房颤史(P=0.912)、吸烟史(P=0.305)、饮酒史(P=0.638)、血清甘油三酯(P=0.458)、血清总胆固醇(P=0.747)、高密度脂蛋白胆固醇(P=0.846)、低密度脂蛋白胆固醇(P=0.903)、病因亚型TOAST分型(P=0.466)未见显著的统计学差异；多组入院NIHSS评分对比,Kruskal-Wallis检验显示出至少有两组有显著统计学差异(P=0.049),事后分析NIHSS评分总体水平最高组为单倍群G组(10[7.25-12.75]),而最低组为单倍群R9组(6.5[5-8.75]),而两组之间无显著统计学差异(P=0.012,Bonferroni校正P=0.187)。广义线性模型分析显示,线粒体DNA单倍型类群对入院NIHSS评分无显著影响(P=0.057),在校正年龄后(P=0.200)或在校正全部影响因素后(P=0.102)仍然未见统计学意义。结论：线粒体DNA单倍型类群并不影响缺血性卒中常见危险因素的水平和分布。本研究中未观察到线粒体DNA单倍型类群与卒中神经功能缺损程度有显著相关,说明不同的线粒体DNA单倍型类群未造成缺血性脑卒中严重程度的差异。第二部分线粒体DNA单倍型类群对缺血性卒中短期神经功能预后的影响目的：根据发病14天的NIHSS变化(对比入院时)和发病14天的改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分,分析不同神经功能预后组、不同临床预后组中预测因子的差异；评估线粒体DNA单倍型类群对缺血性卒中短期神经功能预后(NIHSS评分变化)及临床预后(mRS评分)的影响。方法：从南京卒中注册系统中提取303例患者(同第一部分),根据入院及发病14天的NIHSS变化评估预后,将患者分为短期神经功能预后改善组(NIHSS评分减小2分或以上者)、稳定组(NIHSS评分减小1分或不变者)及恶化组(NIHSS评分有任意的增加)。同时收集患者住院期间应用的药物治疗情况。临床预后分组则根据14天mRS评分,将患者分为良好预后组(mRS≤2分)和不良预后组(mRS2分)。统计分析不同组间人口学、脑血管病的危险因素、实验室指标、病因亚型TOAST分型以及住院期间用药情况的差异是否显著从而总结出短期神经功能预后和临床预后的预测因子。通过广义线性模型、Logistic回归分析评估线粒体DNA单倍型类群与缺血性脑卒中短期神经功能预后及临床预后的关联性。结果：神经功能预后分组中,改善组有162人(53.5%),稳定组有103人(34.0%),恶化组有38人(12.5%)；高血压病史(P0.001)、糖尿病史(P=0.006)、住院期间是否应用降压药(P=0.023)、降糖药(P=0.022)、他汀类药物(P=0.019)此5个因素有显著统计学差异。等级回归分析显示,在校正年龄、高血压病史、糖尿病史、应用降压药、降糖药、他汀类药物变量后,线粒体DNA单倍型类群N9为短期神经功能预后的独立保护因素(OR= 0.39,95% CI:0.20.0.75,P=0.005),其余线粒体DNA单倍群未见显著关联性；在校正其余用药变量后N9的保护作用仍然显著(OR=0.38, 95% CI:0.20-0.74,P=0.004)。临床预后分析显示入院NIHSS评分(P0.001)与TOAST亚型(P=0.007)为其预测因子,校正此两者及年龄三个变量后,未见线粒体DNA单倍群与临床预后有显著关联性。结论：线粒体DNA单倍型类群N9为缺血性卒中短期神经功能预后的独立保护因素,此结果说明线粒体DNA对缺血性卒中的疾病发展及功能恢复有一定作用,具体作用仍需进一步探索。
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【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.3

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