mTOR信号通路在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究

发布时间：2018-03-23 22:24

  本文选题：异动症　切入点：帕金森病　出处：《卒中与神经疾病》2016年03期

【摘要】：目的探讨mTOR(Mammalian target of rapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症(L-Dopa Induced Dyskinesia,LID)大鼠纹状体中的作用及机制。方法普通级SD雄性大鼠共54只,随机分为5组,8只正常组(N组),剩下8只帕金森病(Parkinson's disease)模型;异动症组10只、余均分为雷帕霉素(Rapamycin)作为药物治疗组即干预组和Rapamycin溶剂的对照组(C组)各14只;记录下对照组与干预组的行为学并进行异动症AIM评分,每周至少两次;用western blot技术测定N组、PD组、LID、C组以及R组纹状体组织的免疫印迹,验证所用NMDA受体亚基NR1(Ser896)、NR2A(Y1325)、NR2B(Y1472)位点磷酸化及PSD-95、p-PSD95(S295)磷酸化位点的抗体特异性的变化。结果 (1)对照组第1,3,5天时间点行为学AIM评分与干预组无差异(P0.05),第8天时间点行为学AIM评分与对照组比较,干预组AIM评分有下降(P0.01),之后第9、10、13、16、18、21天2组仍然有明显差异,干预组AIM评分无反弹上升现象。(2)LID组大鼠纹状体PSD-95及p-PSD95(s295)表达水平较其他组高;干预后两者的表达水平明显下降(P0.05)。PSD-95及p-PSD95(S295)在正常组表达水平最低,在异动症组和对照组最高,无差异(P0.05);与正常组外其他组对比,干预组两者的表达水平明显下降(P0.05);干预组与正常组的表达水平无明显差异(P0.05)。(3)LID组、对照组NMDA受体亚基NR1(Ser896)、NR2A(Y1325)、NR2B(Y1472)位点磷酸化的表达水平较干预组有所增高(P均0.05)。结论 (1)mTOR参与了LID的发病,应用mTOR特异性抑制剂雷帕霉素对LID的治疗有效。(2)大鼠纹状体区的mTOR信号调理与LID的发生密切相关,mTOR激活对纹状体突触水平具有调节作用,可能通过依赖突触分子PSD-95以及NMDAR各亚型的磷酸化水平导致突触可塑性发生适应改变,最终产生和维持皮质纹状体突触"病理性LTP",从而介导了LID发生。
[Abstract]:Objective to investigate the role and mechanism of activation of mTOR(Mammalian target of rapamycin (mammalian rapamycin) signaling pathway in striatal striatum of L-Dopa Induced Dyskine sid rats induced by levodopa-induced dyskinesia. The rats were randomly divided into 5 groups: control group (n = 8), parkinsonian disease model (n = 8), hyperactivity group (n = 10), rapamycin group (n = 14) and control group (n = 14) treated with rapamycin as drug treatment group and control group with Rapamycin solvent (n = 14). The behavior of the control group and the intervention group were recorded and the AIM scores of dyskinesia were measured at least twice a week. Western blotting of striatum was measured by western blot technique. To verify the phosphorylation of the NMDA receptor subunit NR1, Ser896, NR2AH1325 and NR2BUY1472), and the specific changes of antibody to PSD-95 / PSD95S295.Results there was no significant difference in behavioral AIM score between the control group and the intervention group at the 1st day and the intervention group (P0.05), and the behavioral AIM at the 8th day was evaluated by PSD-95-PSD95S295.Results there was no difference between the control group and the intervention group in the behavioral AIM score at the 1st day and the intervention group (P < 0.05). Compared with the control group, The AIM score in the intervention group decreased P0.01a, and there was still significant difference between the two groups on the 9th day, 131316 and 1821 days later. The expression levels of PSD-95 and p-PSD 95s295 in striatum of the intervention group were higher than those of the other groups. After intervention, the expression levels of P0.05U. PSD-95 and p-PSD95 S295) were the lowest in the normal group, the highest in the hyperactivity disorder group and the control group, no difference was found between the two groups, and compared with the other groups outside the normal group. There was no significant difference in the expression level between the intervention group and the normal group. The phosphorylation level of NR1 receptor subunit NR1 ~ (896A) (NR2An Y1325) was higher than that of the intervention group (P < 0.05). Conclusion the NMDA receptor subunit NR1, mTOR is involved in the pathogenesis of LID, and the expression level of NR2Ator is significantly higher than that of the intervention group (P < 0.05), while the phosphorylation of NR2A1ONR2BmTOR in the control group is significantly higher than that in the intervention group (P < 0.05). Rapamycin, a specific inhibitor of mTOR, was used in the treatment of LID. The regulation of mTOR signal in striatum was closely related to the occurrence of LID, and the activation of mTOR could regulate the synaptic level of striatum. Depending on the phosphorylation level of PSD-95 and NMDAR subtypes, the synaptic plasticity may be changed and eventually the "pathological LTP" of the striatum synapses will be produced and maintained, thus mediating the occurrence of LID.
【作者单位】： 海南医学院附属医院神经内科;华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科;
【基金】：国家自然科学基金资助项目(项目编号为31260241)
【分类号】：R742.5

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本文编号：1655471