COC暴露及ESR2基因多态性与女性脑卒中发病风险的关联研究

发布时间：2018-04-04 16:49

本文选题：口服避孕药　切入点：梗塞型脑卒中　出处：《南京医科大学》2016年硕士论文

【摘要】：第一部分OC暴露与梗塞型脑卒中发病风险的meta分析[背景】脑卒中是口服避孕药(oral contraceptive, OC)罕见但又较为严重的不良反应。自OC上世纪六十年代上市以来,已经有大量的病例对照研究和队列研究针对OC暴露与梗塞型脑卒中之间关系进行了探讨,但研究结果却不尽相同,特别是尚未见到OC暴露与首次梗塞型脑卒中发病风险之间关系的明确结论。本研究利用meta分析的方法,对OC暴露与首次梗塞型脑卒中发病风险之间的关系做一个全面的系统评价。[目的]评价与现用OC有关的女性首次脑卒中发病风险,并进一步分析雌激素含量、孕激素类型以及不同研究特征对这个风险的影响。[方法]检索Pubmed、Embase和Cochrane Library等数据库中发表于1970年1月至2014年3月的脑卒中与OC使用的相关文献。两位研究者根据入选标准独立筛选文献及提取资料信息。采用纽卡斯尔-渥太华量表进行文献质量评价。采用随机效应模型进行合并风险估计值,所有的统计分析运用Stata12.0进行完成。[结果]根据入选标准共纳入18个独立研究(来源于20篇文章),其中队列研究3篇,病例对照研究15篇。与当前未使用OC相比,当前使用OC可使女性首次梗塞型脑卒中发病风险升高1.47倍[odds ratio (OR),2.47; 95% confidence interval (CI),2.04-2.99]。与OC相关的梗塞型脑卒中发病风险随着雌激素含量降低而下降：≥50μg雌激素(ethinyl estradiol, EE),30-40 ug EE, 20 ug EE,和单孕激素避孕药(progestin only pills, POPs)导致女性脑卒中的发病风险分别升高到3.28倍(95%CI,2.49-4.32),1.75倍(95%CI,1.61-1.89),1.56倍(95%CI,1.36-1.79)和0.99倍(95%CI,0.71-1.37)。合并有50 ug EE的OC中,除第一代孕激素外,其他三代孕激素均增加梗塞型脑卒中的发病风险。且第四代孕激素引起的脑卒中发病风险最低。[结论]来源于观察性研究的结果表明,当前使用OC可以显著升高女性首次梗塞型脑卒中的发病风险,且梗塞型脑卒中的发病风险随着OC所含的雌激素剂量降低而下降。第二部分COC暴露及ESR2基因多态性与脑卒中发病风险的关联研究[背景]脑卒中是一种严重威胁人类生命与健康的常见病,其发病机制极其复杂。高血压、吸烟、肥胖及复方口服避孕药(combined oral contraceptive,COC)使用等都是其重要的危险因素,其中COC是女性脑卒中特有的危险因素。此外,近年来的一些研究发现雌激素受体基因β (estrogen receptor β, ESR2)多态性在影响心脑血管疾病易感性方面有重要作用。[目的]探讨COC暴露、ESR2基因多态性及其交互作用与中国女性脑卒中发病风险的关系,为发现脑卒中遗传易感个体、指导COC安全用药和开展女性脑卒中的病因研究及其防治提供科学依据。[方法]在中国女性避孕药具使用队列研究的基础上,采用病例对照研究设计,收集队列中确诊的脑卒中新发病例446例,并按年龄、地区匹配对照864例。通过面访和问卷调查的形式收集研究对象的流行病学资料,并采集空腹静脉血用于脂代谢测定和基因分型。运用Taqman探针技术对筛选的ESR2基因5个SNP位点(rs1256065,rs4986938,rs1256049,rs1271572,和rs1256030)进行检测分型。并利用课题组前期对雌激素受体α基因(estrogen receptor α,ESR1)的研究结果分析ESR2与ESR1之间的基因交互作用。[结果】国产COC使用者发生脑卒中的风险是未使用者的1.38倍,而出血性型脑卒中的发生风险达到1.81倍,且脑卒中发病风险随着COC累积使用时间的增加而升高,呈现明显的剂量效应关系(趋势性检验,P0.0001)。调整年龄、地区、教育、BMI以及COC暴露等因素后,ESR2 rs1256065 CC基因型与脑卒中发生风险显著相关(OR,1.59;95%CI,1.09-2.32),尤其是梗塞型脑卒中(OR,1.77;95%CI,1.14.2.73)。ESR2 rs4986938 AA基因型可以显著升高个体发生出血性脑卒中的风险(OR,3.14;95%CI,1.37-7.19),而GA基因型对梗塞型脑卒中具有微弱的保护作用(OR,0.71;95%CI,0.51-0.99)。分层分析发现rs1256065 C等位基因升高脑卒中尤其是梗塞型脑卒中的发病风险主要表现在BMI≥24、血脂正常、以及有使用COC的个体中。rs4986938 A等位基因在COC暴露的人群中可显著升高出血性脑卒中风险(OR,1.94;95%CI,1.25-3.00),而在未暴露COC的人群中未发现此关联(组间异质性检验,P=0.017)。基因-环境交互作用分析发现,ESR2 rs4986938与COC暴露对出血型脑卒中的发病风险存在明显的协同交互作用(OR,2.12;95%CI,1.11-4.04;Pinter =0.023)。rs4986938 AA基因型联合COC暴露可以显著升高个体发生出血型脑卒中的风险。rs1256065 AC或者CC基因型联合COC暴露显著增加女性脑卒中特别是出血型脑卒中的风险,但未发现rs1256065与COC暴露对脑卒中发病风险存在交互作用。基因-基因交互作用分析发现ESR1 rs2234693和ESR2 rs4986938之间存在交互作用影响出血型脑卒中的发生,但两者的交互作用表现为拮抗作用(OR,0.49;95%CI,0.26.0.93;Pinter=0.029)。同时携带rs2234693TT和rs4986938 AA基因型的妇女发生出血型脑卒中的风险是携带rs2234693 TT和rs4986938 GG基因型的妇女的7.5倍(95%CI,2.46-22.89)[结论]COC暴露、ESR2基因多态性与脑卒中发生风险均显著相关。ESR2rs4986938位点与COC暴露在出血性脑卒中的发生中有协同作用。ESR2rs4986938位点与ESRI rs2234693位点在出血型脑卒中的发病中存在交互作用,但表现为拮抗作用。
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【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.3

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