异甘草素通过促进Nrf2抗氧化途径抑制ROS和（或）NF-κB介导的NLRP3炎症小体活化减轻实验性脑出血后早期脑损伤

发布时间：2018-06-19 17:13

  本文选题：脑出血 + 早期脑损伤　； 参考：《南方医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：研究背景:脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)后可诱导强烈的氧化应激(Oxidative stress,OS)应答、炎症过程及大量白的细胞浸润,从而造成严重的血脑屏障破坏、脑水肿及神经细胞死亡等。这些脑损害与脑出血后患者神经功能恶化和预后密切相关。然而,目前对于脑出血后脑组织损伤的治疗,尚无特效方法。异甘草素(Isoliquiritigenin,ILG)被报道具有多种生物学功能,包括能激活核因子 E-2 相关因子 2(Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)介导的抗氧化系统,负性调控核因子κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)和Nod样受体家族热蛋白结构域 3(Nod-like receptor family-pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体途径等。但是,其在脑出血后早期脑损伤中的作用及作用相关的分子机制目前仍不清楚。脑出血后,Nrf2活化所诱导的抗氧化系统具有脑保护作用,NLRP3炎症小体途径活化则加重脑损伤,然而两者在脑出血后早期脑损伤中的相互作用关系仍有待阐明。研究目的:1.探索ILG在脑出血后早期脑损伤中的作用及相关分子机制;2.探究在脑出血后早期脑损伤中,Nrf2活化所诱导的抗氧化系统与NLRP3炎症小体途径活化之间的关系。研究方法:建造无菌胶原酶IV诱导的大鼠脑出血模型及相应的假手术模型。模型建造前24h,大鼠右侧脑室内注入Nrf2 small interfering RNA(siRNA)。模型建造后30min、12h、24h、48h,大鼠腹腔内注射不同剂量ILG(10、20或40mg/kg)。模型建造后24h或72h取脑组织进行相应评分、检测和分析:行为学缺损[改良的神经功能缺损评分(ModifiedNeurological Severity Score,mNSS)]、组织学损害[苏木素伊红染色(Hematoxylineosin staining,HE staining)]、脑水肿[脑水容量(Brain water content,BWC)干/湿重法)]、血脑屏障(Brain-blood barrier,BBB)破坏[伊文思蓝(Evans blue,EB)染料渗透法]、神经元状态恶化[FJC 染色(Fluoro-jade(?)C staining,FJC staining)]、实时定量逆转录聚合酶链式反应(Quantitative real-time RTPCR,qRT-PCR),蛋白质印迹(Westernblot,WB),免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)/免疫荧光(Immunofluorescence,IF)染色,酶联免疫吸附实验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)。使用相应试剂盒检测分析血肿周围脑组织中还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(Glutathione/Oxidized glutathione,GSH/GSSG)含量、活性氧族(Reactive oxygen species,ROS)含量、过氧化氢酶(Catalase,CAT)活性及超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)活性。研究结果:1.ILG 20mg/kg和40mg/kg腹腔内注射给药显著减轻脑出血后早期脑损伤(行为学缺损、组织学损害、血脑屏障破坏、脑水肿、神经元恶化),但两者的脑保护作用程度无明显差异。选择20mg/kg为后续实验ILG的给药剂量;2.ILG 20mg/kg给药后活化Nrf2介导的抗氧化系统,抑制NF-κB和NLRP3炎症小体途径活化,抑制ROS产生;3.Nrf2 siRNA沉默Nrf2基因后,脑出血诱导的早期脑损伤加重(行为学缺损、脑水肿、神经元恶化)和NF-κBp65、NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表达增加。ILG给药后减轻上述损伤的加重和蛋白表达的上调。研究结论:1.ILG能够显著改善脑出血后早期脑损伤,具有脑保护作用;2.Nrf2活化所诱导的抗氧化系统能够抑制NLRP3炎症小体途径活化,相应机制涉及到ROS和(或)NF-κB途径抑制;3.ILG通过作用于Nrf2—ROS/NF-κB—NLRP3炎症小体途径来发挥其脑保护作用;4.ILG可能成为脑出血后脑损伤治疗的一种新药物选择,Nrf2—ROS/NF-κB—NLRP3炎症小体途径可能成为脑出血后脑损伤治疗的一个新靶点。
[Abstract]:Objective : To investigate the role of NF - 魏B ( NF - 魏B ) and Nod - like receptor family - pyrin domain - containing 3 ( NLRP3 ) in the early brain injury after intracerebral hemorrhage , and to explore the relationship between the activation of Nrf2 and the activation of Nod - like receptor family - pyrin domain - containing 3 , NLRP3 . Brain - blood barrier ( BBB ) was used to assess the effects of different doses of ILG ( 10 , 20 , or 40 mg / kg ) on brain - blood barrier ( BBB ) in rats . Brain - blood barrier ( BBB ) destroyed Evans blue ( EB ) dye penetration method , brain edema induced brain water content ( BWC ) dry / wet weight method ) , Western blot ( WB ) , immunohistochemistry ( IHC ) / immunofluorescence ( Immunofluorescence , IF ) staining , enzyme - linked immunosorbent assay ( ELISA ) . The effects of ILG 20mg / kg and 40mg / kg intraperitoneal injection on brain injury ( behavioral defects , histological damage , brain barrier damage , brain edema and neuronal degeneration ) were significantly reduced .
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R743.34

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本文编号：2040652